IFITM3 valk määrab resistentsuse hippa viiruse suhtes

Sümptomid

Dr Linda Wakim ja tema kolleegid biokeemia ja molekulaarbioloogia osakonna professor Jose Villadangos laborist ning mikrobioloogia ja immunoloogia osakonna laboratooriumist usuvad, et nad on leidnud uue vihje, miks mõned inimesed nakkust paremini toime saavad kui teised.

Laboratoorium uurib T-rakke, mis paiknevad avatud kehaosades, näiteks naha ja limaskestade membraanide "kaitsevahendid" ja on suunatud infektsiooni arengu ennetamisele. Nagu hästi teada, on T-rakud mõnel juhul võimelised avastama viirused ja nakatunud rakud eelnevalt ja hävitama neid veel enne, kui viirus hakkab paljundamiseks peremeesrakku kasutama.

Uurijad leidsid, et need T-rakud sisaldavad pinnal IFITM3 valku, mis muudab nad resistentseks viiruslike infektsioonide, sealhulgas gripi suhtes. Tulemused avaldati Loodus Immunoloogia.

"Kui me õpime, kuidas suurendada IFITM3 valku ekspresseerivate T-rakkude arvu ja eluea pikkust, saame arendada välja täiustatud vaktsiine, mis genereerib vastupidavamate T-rakkude põlvkonna, mis võib pikka aega kõige paremini kaitsta," ütles professor Villadangos.

Dr Wakim ütles: "Praegu püüame mõista, miks ainult seda T-rakku, mitte igaüks, väljendavad seda kaitsemolekuli. Nad saavad tõenäoliselt teatud signaali tsütokiinidest või molekuli pinnast kudedes. Kui määratleme need keemilised signaalid, siis võime neid kasutada vaktsiinide loomiseks tulevikus. "

Allikas: Melbourne'i ülikool

Linezolid on sünteetiline antibiootikum raskete infektsioonide vastu.

Linezolid, linezolid - laia toimespektriga antibiootikum

Teadlased on avastanud uue viirusevastase valgu

Austraalia Melbourne'i ülikooli teadlased ja Austraalia Walteri ja Eliza Halli Instituudi (WEHI) avastasid uue valgu, mis kaitseb viirusnakkuste, sealhulgas gripi vastu.

Linda Uokim koos kolleegidega usub, et neil on arusaam, miks mõned inimesed nakkust paremini toime saavad kui teised. Laboratoorium uurib keha pindadele - nahale ja limaskestadele - T-rakkude kaitsvaid seadmeid. T-rakud tuvastavad nakatunud rakud ja tapavad neid, enne kui viirus taastub ise ja levib teistesse rakkudesse.

Uurijad on näidanud, et need rakud sisaldavad IFITM3 valku, mis muudab need viirusnakkuste suhtes resistentsemaks.

"Kui me mõtleme, kuidas suurendada IFITM3 ekspresseerivate T-rakkude arvu ja eluea pikenemist, võib see kaasa tuua paranenud vaktsiinide, mis aitavad kaasa resistentsete T-rakkude arendamisele, mis võivad pikemat aega paremini kaitsta," ütleb professor Villadangos.

Dr Wakim ütles:
"Praegu püüame mõista, miks tekitavad need kaitsemolekulid mõned T-rakud, kuid mitte teised. Need võivad tõenäoliselt kinni pidada mingisuguse keemilise signaali (tsütokiin või pinna molekul) kujul asuvates kudedes, mis põhjustab IFITM3 ekspressiooni. Kui me tuvastame need keemilised teed, võime neid tulevikus vaktsiinidesse lisada. "

Inimgeenide mutatsioonid, mis suurendavad tõsise gripiviiruse riski

Vastu võetud: 2015-03-14 Trükitud: 2015-07-22 Avaldatud: 2015-08-31

O. I. Kiselev 1, A. B. Komissarov 1, O. S. Konshina 1 #, M. N. Dmitrieva 1, E. G. Deeva 1, T. V. Sologub 1, V. I. Pokrovsky 2

1 FSI "Gripi uurimisinstituut", Venemaa Tervishoiuministeeriumi St. Petersburg, Venemaa Föderatsioon

2 FBUN "Keskinspektsiooni epidemioloogiainstituut" Moskvas, Venemaa Föderatsioonis, Rospotrebnadzor

# Korrespondent: 197376, Peterburi, ul. Prof. Popova 15/17, Venemaa Tervishoiuministeeriumi gripi uurimisinstituut, E.mail: [email protected]

Kokkuvõte

Süsteem geneetilise kontrolli sünnipärase immuunvastuse gripinakkusega ja geeni funktsioon võimaldab välja töötada süsteem gripi raviks keskendudes fenotüübi mutatsioone põhineb indiviidi geneetiline eelsoodumus raske haigusega ja / või arengu komplikatsioone.

Kokkuvõte

See on perekonna funktsioon, mille kohaselt ta vastutab süsteemi arendamise eest.

Sissejuhatus

Gripi haigestumuse ja suremuse struktuuri analüüs maailma praktikas põhineb vanuse jaotumise ja riskigruppide tuvastamisel [1-6]. Samal ajal on ilmne, et haigestumus ja suremus sõltuvad olulisel määral üksikute elanikerühmade ja etniliste rühmade geneetilistest omadustest. Ühelt poolt, otselink haigestumuse gripi c HLA (Human Leukotsüütide antigeene), teine ​​- analüüsi polümorfism geenide arv, mis määravad antiviirus, kinnitab, et panus üksikmutatsioonid ja SNP (Üksiku nukleotiidi polümorfism SNP) in gripi haigestumus ja suremus on oluliselt kõrgem kui varem arvati [7-12]. Laialdased teadusuuringud rahvastiku geneetika ja gripitundlikkuse valdkonnas näitavad, et epidemioloogilised meetmed riigi eri piirkondades tuleb planeerida vastavalt elanikkonna geneetilistele omadustele. Samuti on ilmne, et vaktsiinide väljatöötamisel tähelepanelikkusele oma "geneetilise" keskendutakse suurte populatsioonide ning tõenäosus vastus halb - kuni selle puudumisel - vaktsineerimisvõimaluse inimeste teatud haplotüübid HLA [11, 12]. Tuginedes geneetilise polümorfismi analüüs, saame öelda, et gripi ravi - kontekstis mass haigestumuse iseloomulik pandeemiate - see on vajalik, et võtta arvesse võimalikke milline keeruline haiguse kulgu seostatakse defekt immuniteet ja viirusevastast. Nakkushaiguste, sealhulgas gripi patoloogia geneetilise aluse mõistmine võib oluliselt muuta nii vaktsineerimise praktikat kui ka ravi põhialuseid.

Sellega seoses on vaja süstematiseerida olemasolevat teavet geenide ja geneetiliste markerite struktuuri kohta, mis on iseloomulikud puudulike või patoloogiliste reaktsioonide juhtudele gripi ja sellega kaasnevate infektsioonide korral.

Allpool on nende geenide loetelu ja omadused, milles SNP seostub gripiviiruse või raske haigusega suurenenud tundlikkusega [9, 13, 14].

Interferooni poolt indutseeritud transmembraanse valgu 3 (IFITM3) geeni polümorfismide roll nakkushaiguste korral

Geen (IFITM3). Üheks oluliseks avastused pärast viimast pandeemiline aega, võib pidada identifitseerimist polümorfismi geenis IFITM3 rühmades patsientide pandeemilise gripi A (H1N1) pdm09 põhjustada ägedat haiguse kulgu, mõningatel juhtudel letaalse komplikatsioonidega (joonis 1) [9, 13-21].

IFITM3 geen kuulub geenipere, mille aktiivsus on indutseeritud I tüüpi interferoonide (IFN) poolt. IFITM3 valk kuulub transmembraanseteks valkudeks ja sisaldab kahte transmembraanset domeeni. Selle funktsionaalne aktiivsus on seotud resistentsusega A (H1N1) pdm09 tüvede ja paljude teiste nakkuste, sealhulgas Dengue palaviku ja Lääne-Niiluse hemorraagilise palaviku vastu [13]. IFITM3 valk eksisteerib erinevates isovormides ja ühel neist, üsna levinud, puudub N-terminaalne domeen (joonis 2) [18-21]. Selle nähtuse analüüs viisid kindlaks splaissiteemalise mutatsiooni, mis määrab suurenenud tundlikkuse pandeemiliseks gripiks [19, 20].

IFITM3 toimemehhanismi analüüs näitas, et see valk blokeerib rakuinfektsiooni (viiruse tungimine rakkudesse) viiruse osakeste endotsütoosi tasemel [22]. Hiljem määrati kindlaks selle roll selliste viiruste nagu Ebola, inimese I tüüpi immuunpuudulikkuse viirus (C-hepatiit C) ja Dengue palaviku põhjustatud infektsioonide pärssimisel [13]. Samuti on näidatud, et IFITM3 pärsib Lähis-Ida respiratoorse sündroomi koronaviiruse (Lähis-Ida respiratoorne sündroom, MERS) S-valk sõltuvat endotsütoosi [23], mis takistab viiruse geneetilise materjali tungimist rakku.

IFITM3 valgu viirusevastase aktiivsuse lai spekter on seletatav asjaoluga, et see avaldab tugevat mõju vaktsiinide ATPaasi kompleksi (B-ATPaas) ja endosoomide stabiilsusele. Viiruste endotsütoosis mängib olulist rolli β-ATPaasi interaktsioon endosoomidega, mis põhjustab klatriini lokaliseerimise muutust ja pH vähenemist [24]. Selles protsessis on võtmeroll rakkude nakatamisel ja seepärast on see eriti terapeutiline sihtmärk atraktiivne. On kindlaks tehtud, et klassikalised klatriini ja i-ATPaasi inhibiitorid on tõhusad viiruse reproduktsiooni inhibiitorid ja kuuluvad laia spektriga ravimidesse. Selgus, et Arbidol kuulub sellesse nimekirja [25]. Seega näitas Arbidol veel üht toimemehhanismi, mis ilmselt määrab tema viirusevastase toime paljudele viirustele. Kuid viirusevastase kaitse mehhanism ei saa olla täielik põhjendus IFITM3 interferentsi viiruste suhtes viiruse osakeste inkorporeerimise klatriini raja tasandil nakkuse varases staadiumis.

IFITM3 geeni ekspressiooni ajal võib moodustada kaks erinevat transkripti: täielik ja selle kärbitud variant, mis kodeerib valgujärjestust, millel puudub 21-aminohappe N-otsa fragment [21].

Üldiselt on IFITM3 valk viiruse paljunemist piiravaks teguriks, mis toimib raku resistentsuse tekitamise kaudu erinevate perekondade viirustele. Kuid üksikasjalikud mehhanismid viirusevastase kaitse moodustamiseks rakkudes, hoolimata IFITM3 valgu avastamisest, jäävad teadmata. Paljudes uuringutes [18-20] on näidatud, et hiirte gripi nakatumise tase koos knockout IFITM3 geeniga on raskem kui loomadel, kellel on selle geeni metsiktüüp. Inimeste populatsioonis on selle geeni järgi kirjeldatud mutatsioon - T-asendamine C-ga introni splaissikohas [18].

Uuriti selle mutatsiooni seost Euroopa populatsioonis A (H1N1) pdm09 viirusega põhjustatud gripiviiruse ja hospitaliseerimise sagedusega, mida peeti nakkuse keeruka arengu kriteeriumiks [19]. Gripi komplitseeritud ja raske haigusega hospitaliseeritud patsientidel avastati IFITM3 geeni haruldase alleeli C homosügootsuse sagedus. SNP rs12252-C esinemissagedus rasketel patsientidel oli 5,3% võrreldes Euroopa patsientide 0,3% ga. Huvitav on see, et Hiina populatsioonides oli SNP rs12252-C esinemissagedus oluliselt suurem. Seega, kui keskmine SS genotüübi sagedus oli umbes 25%, siis oli raske gripi Hiinaga patsientide hulgas SS-genotüübi esinemissagedus 69% (joonis 3).

IFITM3 geeni alleeli sageduse tulemused saadi autorid 1000 genoomide andmete statistiliseks töötlemiseks [19]. Alleede sagedus oli erinevates populatsioonides väga erinev. Kuid Hani populatsioon, mis pärineb Lõuna-provintsist ja elab Ida-, Lõuna-ja Kesk-Hiinas, rs12252 genotüübi SS sagedus saavutas 69%. Elanikkonna geneetilise struktuuri ja gripi esinemissageduse üksikasjaliku analüüsi tulemusena jõuavad autorid järeldusele, et SS-i genotüübi kõrge sagedus aitab kaasa gripi epidemioloogiale Hiinas. Tõepoolest, Hiinas on suur sagedus suurte gripi puhanguid, mis sageli põhjustavad pandeemiat.

Seoses leitud korrelatsiooniga IFITM3 rs12252 genotüübi ja gripiviiruse nakkuse kliinilise pildi vahel oli huvi uurida "tsütokiinitormide" üksikuid komponente IFITM3 variandi patsientidega [21]. Need uuringud viidi läbi praeguses faasis ringleva A-tüüpi gripiviiruse (H7N9) patogeense tüvega nakatunud patsientidega. Analüüsisime ekspressiooni järgmised markerid "Hüpertsütokineemia»: MPC-1 (monotsüütide kemoatraktantvalk-1), IL-1β (interleukiin-1β), IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α (tuumorinekroosifaktor), IFN-y ja C-reaktiivne valk [27]. Autorid uurisid nende valkude sisu perifeerses veres. Selle tulemusena leiti, et SS genotüübiga patsientidel on MPC-1 valgu sünteesi ja sekretsiooni tase oluliselt kõrgem kui CT või TT genotüüpidega patsientidel (joonis 3). Nende näitajatega otseselt seostus haiguse tõsidus - SS-i genotüüp ja liigne mittespetsiifiline immuunvastus. Lisaks sellele viisid autorid läbi uuringud tsütokiinide (MIP-1α, MIP-1β, IL-1β, IL-6 ja IL-8) kohta surnud patsientide kopsudes. Selgus, et mõnedel põletikuvastaste tsütokiinide sisaldus kopsudes oli perifeerses veres 100... 1000 korda suurem. Seega, IFITM3 rs12252 geeni mutatsioon soodustab "tsütokiinide torm" tekkimist.

IFITM3 geeni polümorfismi rolli uurimisel nakkuslikus patoloogias tuleb märkida, et SNP rs12252 aitab kaasa Kawasaki haiguse - varane lapseea vaskuliidi arengule [15]. See patoloogia on iseloomulik ka teatud Kagu-Aasia elanikkonna rühmadele ja võib viia selleni tõsise komplikatsiooniga nagu aordi aneurüsm [28]. Tuleb märkida, et gripiviirus põhjustab vaskuliiti, sealhulgas tserebrovaskulaarseid haigusi, mis näitab gripi nakkuse mõju südame-veresoonkonna haiguste arengule.

Geenide polümorfism, mis muudab täiendava panuse gripi nakkuse tõsise liikumiseni

Geneetilise polümorfismi uurimine nakkushaiguste vastuvõtlikkust ja nende tõsist arengut mõjutavad on pediaatriapraktika ja ülemaailmse epideemiaprotsessi seisukohast fundamentaalselt olulised [9, 14, 17]. Geenide repertuaar, mis mõnel määral määrab gripi komplikatsioonide arengut, on aastate jooksul märkimisväärselt laienenud [9, 17]. Tabelis 1 on toodud nende geenide nimekiri ja nende tõenäoline panus gripi ja teiste viirusnakkuste likvideerimise teatud funktsioonide rikkumisesse.

Gene

Kodeeritud valgu funktsioon

Defekt

Viide

Viirusevastane kaitsefaktor endosoomi tasemel

Intratsellulaarse viirusevastase kaitse defekt nakkuse varases staadiumis (endosoom)

Pindaktiivne valk B - kopsu pindaktiivne aine

Pneumotsüütide kaitse, alveoolide stabiilsus, hapniku transport ja viiruste ja bakterite kliirens

Fc retseptor - nakkuslik viiruse puhastamise faktor

Viiruse kliirensi defekt

Täiendav süsteemi tegur

Komplekti süsteemi defekt ja nakatatud rakkude komplemendist sõltuv tsütolüüs

Komplemendi, Cromer-vastase veregrupi süsteemi lagunemise kiirusfaktor

Kopsu kaitsmise kaasasündinud mehhanismide defekt täiendava vahendi tekitatud kahju eest gripi nakkuse ajal

Mannose siduv rakuklektiin

Sünnitavate immuunsuse defektide reguleerimine

Tsütokiinist sõltuvate signalisatsioonisüsteemide pärssija

Tsütokiini sünteesi ja aktiivsuse kontrolli defekt ("tsütokiinide torm" tekkimine on võimalik)

Komplekssed se sõltuvad ensüümid

Antioksüdantse süsteemi defekt

Tabel 1. Genes, mutatsioonid ja polümorfism, mis põhjustavad gripi infektsiooni keerulist liikumist

Kopsu pindaktiivse aine valgud kannavad kõige tähtsamaid funktsioone mitte ainult hapniku transpordi stabiilsuse tagamisel, vaid ka antibakteriaalse ja viirusevastase kaitse tagamisel. Pikaajalised kliinilised vaatlused on näidanud, et pindaktiivsete valkude ja eriti valgu B (SP-B) kodeerivate geenide polümorfism mängib võtmetähtsust tundlikkuse suhtes selliste infektsioonide vastu nagu gripp [29]. Samuti on leitud, et SP-B geeni polümorfism on seotud raske infektsiooni tekkega, mis on põhjustatud respiratoorsest süntsüütilisest viirusest [30].

Komplekssüsteemi tegurite roll bakteriaalsetes ja viirusnakkustes on hästi teada. Selles suhtes väärivad erilist tähelepanu andmed polümorfismi rolli kohta C1QBP geenis (Complement Component 1, Q subcomponent binding protein) komplitseeritud gripi käigus [8, 33]. C1QBP geen kodeerib C1QBP valku, mis küpsena on homotrimer. C1QBP gomotrimeri eripära seisneb selles, et molekuli pinnal on asümmeetriline laeng jaotumine. Valgu suhtleb mitmesuguseid molekule regulatsioonis osalevate immuunsüsteemi: CDK13 [38], HRK [39], VTN [40], NFYB [41], FOXC1 [42], DDX21, DDX50, NCL [43], SRSF1, SRSF9 [44], CDKN2A [45] ja muud valgud, sealhulgas CD93 [46]. C1QBP funktsioon koosneb nakatatud rakkude antikehast sõltuvast tsütolüüsist koos fagotsütoosi komplemendi osalise manustamise ja aktivatsiooniga. Valk akumuleerub viirusliku infektsiooni ajal mitokondrites ja pärsib RLR-sõltuvaid (RIG-I-taolisi retseptoreid) signaali kaudu viirusevastase valgu MAVS-i (mitokondriaalne anti-viiruslik signaaliülekanne) kaudu. C1QBP valk on seotud vere koagulatsiooni kaskaadi aktiveerimisega [47]. C1QBP toime on pleiotroopne ja sõltub nakkuse staadiumist.

CD55 (komplemendi lagunemise kiirendav tegur, DAF) on faktor, mis kiirendab Cromer'i veregrupi süsteemi komplemendi antigeeni lagunemist. DAF / CD55 täidab põletikuvastaseid funktsioone, kaitseb rakke komplemendi süsteemi kahjustustest, samuti kontrollib leukotsüütide migratsiooni põletikulisele fookusele [47]. DAF / CD55 ekspresseeritakse vaskulaarse endoteeli, perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja epiteelirakkudes (kaasa arvatud kopsu epiteel ja endometrium) [48]. CD55 pärsib komplemendi süsteemi komponentide C3 ja C5 aktiveerimist [49]. CD55 märkimisväärne sisaldus hingamisteede epiteelis rõhutab kopsu kaitsmise tähtsust komplemendi süsteemi liigse aktiveerimise eest. Huvitav on märkida, et CD55 ekspressioonitaset reguleerivad progesteroon ja östrogeen [50].

SNP CD55 geeni promootoris (rs2564978 T / T genotüüp) seostatakse gripiviiruse A (H1N1) pdm09 viirusega põhjustatud suurema gripiviirusega [34]. In vitro katsetes on leitud, et rakkude nakatumine gripiviiruse A (H1N1) pdm09 poolt põhjustab CD55 valgu ekspressiooni suurenemist. T / T genotüübi rs2564978 patsientidel oli perifeerse vere mononukleaarsete rakkude pinnal CD55 tase oluliselt väiksem kui C / C ja C / T genotüüpidega patsientidel [51].

Komplemendisüsteemi aktiveerimine aitab märkimisväärselt kaasa kopsukoe lagunemisele gripi nakkuse korral. Kopsudes nakatatud hiirtel gripiviiruse (H5N1), tuvastasime kõrgetasemeline C3 C5b-9, MBL ning manustades C3aR antagonist vähendab oluliselt põletikku kopsukoes [52].

CD55 geeni promootori mutatsioon, mis ilmselt viib selle ekspressiooni languseni, rikub gripi nakkusega kaasnevaid täiendavaid vahendeid kahjustavate kopsude kaasasündinud mehhanisme, suurendades tõsise haiguse ja surma ohtu.

Inimgeenide polümorfismiprobleemi käsitlemise ja nende seos gripi nakatumise tõsise väljajuurimisega on esile tõstetud ebapiisava põletikulise immuunvastuse tagajärgede probleem infektsioonile. On teada, et proinflammatoorsete tsütokiinide kodeerivate geenide transkriptsiooni aktiveerimine mängib olulist rolli komplitseeritud gripi patogeneesis [21].

Sellega seoses on eriti huvipakkuv gripi nakkuse sünnipärase immuunsuse vastase geneetilise kontrolli süsteem ja põletikueelsete tsütokiinide kodeerivate geenide funktsioonide negatiivne regulatsioon. SOCS4 geen (tsütokiinide signaaliülekandega pärssija 4) omab proinflammatoorsete tsütokiinide sünteesi geneetilise kontrolli hierarhias peamist positsiooni [36].

Loomulik huvi nende protsesside geneetilise kontrolli üle looduslikest teguritest. Hiljuti olid SOCS-i perekonna geenidel oluline roll mittespetsiifiliste põletikuvastaste immuunsete vastuse inhibeerimisel erinevate patogeenide vastu. Eriti viitab see peamiselt SOCS4 valgu - tsütokiini signaaliülekande süsteemi supressorile 4. Olles negatiivne tsütokiini sünteesi kontrolli regulaator, on see valk ühed peamised tegurid kaitseks liigse põletikuvastase reaktsiooni eest viirusinfektsioonile. Selle perekonna supressorvalgud inhibeerivad JAK / STAT signaalirada, seeläbi kontrollides sisemise ja adaptiivse immuunvastuse seoseid [36].

SECISBP2 on geeni, mis kodeerib ensüümkompleksi (Sec sisestamise järjestuse siduv valk 2), mis tagab selenotsüsteiini valgusstruktuurile lisamise [37]. Selenotsüsteiini sisaldavad ensüümid on osa hapniku radikaalide raku kaitsesüsteemi redokssüsteemist. Hapnik radikaalide tekitamine on rakkude reaktsioon enamikele patogeenidele, sealhulgas viirustele [37]. Kohalolekul geneetilistest mutatsioonidest geeniamplifikatsiooni SECISBP2 sünteesi reaktiivsete hapnikuühendite viib suurendada rakkude tundlikkust insuliini süsteemi, mis tekib näiteks hiirtel knockout kodeeriv geen seleeni sisaldavate antioksüdant ensüüm glutatioonperoksüdaas I. kliiniliselt inimestel kelgu SECISBP2 mutatsioonid avalduvad Azoospermia, aksiaalne lihasdüstroofia, T-lümfotsüütide proliferatsiooni halvenemine ja üldiselt immunosupressioon. Nende mutatsioonide kandjatel on kõrge lipiidide peroksüdatsioon ja DNA oksüdatiivne kahjustus, DNA-kahjustuse reparatiivse potentsiaali vähenemine ja telomere lühenemine. Mutatsioonide pleiotroopne mõju SECISBP2 geenis on tingitud kogu selenoproteome düsfunktsioonist [37]. Loomulikult peaks see pärilik defekt olema gripi nakatumise ja gripipuhmia tekke korral eriti äge. On teada, et gripi antioksüdantravi võimaldab saavutada märkimisväärset terapeutilist toimet seoses joobesündroomi leevendamisega ja südame-veresoonkonna tüsistuste ennetamisega [52].

Tulemused

Teatud geenide geneetilise polümorfismi mõistmine võimaldab meil keskenduda gripi süsteemse ravi väljatöötamisele, pöörates erilist tähelepanu mutatsioonide fenotüübilistele ilmingutele, võttes arvesse geneetiliste riskirühmade ja üldise populatsiooni päriliku vastuvõtlikkuse määra raskete gripi komplikatsioonide esinemissageduse suhtes.

Hoolimata võimalustest, et levinud mutatsioonid kindlaksmääratud geenides põhjustavad suurenenud tundlikkust gripile, tuleks tunnistada, et viiruslike antigeenide esinemise efektiivsus erinevate tüüpi HLA-de populatsioonirühmades on endiselt kõige olulisem tegur [10, 12].

Gripi suremus registreeritakse haiguse akuutses perioodis ja tavaliselt epideemia tipp, ja seejärel "viivitatud suremus" ajavahemikul 1 kuni 3 kuud pärast haigust. Tavaliselt on surma seotud kaasuvate haigustega, tavaliselt südame-veresoonkonna haigustega. Enamasti on see südameatakk, sageli salvestatud insult. Seega, populatsiooni geneetilise tausta analüüsimisel tuleb neid tegureid arvesse võtta.

Kirjandus

1. Karpova LS, Sominin AA, Dmitrijev MN, Popovtseva NM, Stolyarova TP, Kiselev OI. Gripipandeemia võrdlemine Venemaal 2009-2010 järgnevate epideemiatega, mis hõlmavad gripi A (H1N1) pdm09 (2011-2014). Epidemioloogia ja vaktsiinide ennetamine 2014; 79 (6), 8-9.

2. Monto AS. Hooajalised ja pandeemilised gripi väljavaated: kontrolli väljavaated. Clin Infect Dis 2009; 48, Suppl 1, S20-5.

3. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Gripp: kõigi pandeemiate ema. Emerg Infect Dis 2006; 12.15-22.

4. Wagner AP, McKenzie E, Robertson C, McMenamin J, Reynolds A, Murdoch H. Šotimaa automaatne suremuse jälgimine alates 2009. aastast. Euro Surveill 2013; 18, 20451.

5. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, Meltzer MI, Shay DK, Cheng PY, Bandaranayake D, Breiman RF, Brooks WA, Buchy P, Feikin DR, Fowler KB, Gordon A, Hien NT, Horby P, Huang QS, Katz MA, Krishnan A, Lal R, Montgomery JM, Molbak K, Pebody R, Presanis AM, Razuri H, Steens A, Tinoco YO, Wallinga J, Yu H, Vong S, Bresee J, Widdowson MA. 2009. aasta esimese 12 kuu pandeemilise gripiviiruse hinnanguline ülemaailmne suremus: modelleerimisuuring. Lancet Infect Dis 2012; 12, 687-95.

6. Davila J, Chowell G, Borja-Aburto VH, Viboud C, Grajales Muniz C, Miller M. Mehhiko pandeemia A / H1N1 gripiga seotud märkimisväärne haigus ja suremus Mehhikos, talv 2013-2014: järk-järguline vanuse nihkumine ja tõsidus. PLoS Curr 2014; 6

7. Arankalle VA, Lole KS, Arya RP, Tripathy AS, Ramdasi AY, Chadha MS, Sangle SA, Kadam DB. India patsientidel pole see probleem. PLoS ONE 2010; 5

8. Webb SA, Pettila V, Seppelt I, Bellomo R, Bailey M, Cooper DJ, Cretikos M, Davies AR, Finfer S, Harrigan PW, Hart GK, Howe B, Iredell JR, McArthur C, Mitchell I, Morrison S, Nichol AD, Paterson DL, Peake S, Richards B, Stephen D, Turner A, Yung M. Kriitiliste hooldusteenused ja 2009. aasta H1N1 gripp Austraalias ja Uus-Meremaal. N Engl J Med 2009; 361,1925-34.

9. Oshansky CM, Thomas PG. Inimese gripi pool. J Leukoc Biol 2012; 92, 83-96.

10. Alexander J, Bilsel P, del Guercio MF, Marinkovic-Petrovic A, Southwood S, Stewart S, Ishioka G, Kotturi MF, Botten J, Sidney J, Newman M, HLA supertüüpi epitoobid et tagada gripiviiruse universaalne katvus. Hum Immunol 2010; 71, 468-74.

11. Hertz T, Oshansky CM, Roddam PL, DeVincenzo JP, Caniza MA, Jojic N, Mallal S, Phillips E, James I, Halloran ME, Thomas PG, Corey L. HLA suremusega A-tüüpi gripiviirusest. Proc Natl Acad Sci U S 2013; 110.13492-7.

12. Hertz T, Nolan D, James I, John M, Gaudieri S, Phillips E, Huang JC, Riadi G, Mallal S, Jojic N. viiruslikud valgud. J Virol 2011; 85, 1310-21.

13. Brass AL, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, Ryan BJ, Weyer JL, van der Weyden L, Fikrig E, Adams DJ, Xavier RJ, Farzan M, Elledge SJ. IFITM-valgud ja H1N1 viirus, Lääne-Niiluse viirus ja dengue viirus. Cell 2009; 139, 1243-54.

14. Hui DS, Hayden FG. Toimetaja kommentaar: gripiviiruse nakkustesse nakatumise ja viiruse faktorid. Clin Infect Dis 2014; 58, 1104-6.

15. Bowles NE, Arrington CB, Hirono K, Nakamura T, Ngo L, Wee YS, Ichida F, Weis JH. Interferooni poolt indutseeritud transmembraanse valgu rs12252-C variandi Kawasaki tõvega patsiendid on oluliselt tõenäolisemad koronaararterite kahjustuste tekkeks. Mol Genet Genomic Med 2014; 2, 356-61.

16. Rowley AH, Baker SC, Shulman ST, Rand KH, Tretiakova MS, Perlman EJ, Garcia FL, Tajuddin NF, Fox LM, Huang JH, Ralphe JC, Takahashi K, Flatow J, Lin S, Kalelkar MB, Soriano B, Orenstein JM. Ultrastruktuuri, immunofluorestsents ja RNA tõendid, mis toetavad Kawasaki haigusega seotud "uue" viiruse hüpoteesi. J Infect Dis 2011; 203, 1021-30.

17. Horby P, Nguyen NY, Dunstan SJ, Baillie JK. Tundlikkus gripile on süstemaatiline ülevaade. PLoS ONE 2012; 7, e33180.

18. Everitt AR, Clare S, Pertel T, John SP, Wash RS, Smith SE, Chin CR, Feeley EM, Sims JS, Adams DJ, Wise HM, Kane L, Goulding D, Digard P, Anttila V, Baillie JK, Walsh TS, Hume DA, Palotie A, Xue Y, Colonna V, Tyler-Smith C, Dunning J, Gordon SB, Smyth RL, Openshaw PJ, Dougan G, Brass AL, Kellam P. IFITM3. Loodus 2012; 484, 519-23.

19. Zhang YH, Zhao Y, Li N, Peng YC, Giannoulatou E, Jin RH, Yan HP, Wu H, Liu JH, Liu N, Wang DY, Shu YL, Ho LP, Kellam P, McMichael A, Dong T. Interferooni poolt indutseeritud transmembraanse valgu-3 geneetilise variandi rs12252-C on seostatud raske inimese gripi tekkega. Nat Commun 2013; 4, 1418.

20. Everitt AR, Clare S, McDonald JU, Kane L, Harcourt K, Ahras M, Lall A, Hale C, Rodgers A, Young DB, Haque A, Bill O, Tregoning JS, Dougan G, Kellam P. Määratlus vahemikus Kui see on piirang, kasutades knockout hiiremudelit. PLoS ONE 2013; 8, e80723.

21. Wang Z, Zhang A, Wan Y, Liu X, Qiu C, Xi X, Ren Y, Wang J, Dong Y, Bao M, Li L, Zhou M, Yuan S, Sun J, Zhu Z, Chen L, Li Q, Zhang Z, Zhang X, Lu S, Doherty PC, Kedzierska K, Xu J. Varasemat hüpertsütokineemiat seostatakse interferooni poolt indutseeritud transmembraanse valgu-3 düsfunktsiooniga ja surmava H7N9 nakkuse ennustamisega. Proc Natl Acad Sci U S 2013; 111, 769-74.

22. Feeley EM, Sims JS, John SP, Chin CR, Pertel T, Chen LM, Gaiha GD, Ryan BJ, Donis RO, Elledge SJ, Brass AL. IFITM3 pärsib gripiviiruse nakkust, takistades tsütosooli sisenemist. PLoS Pathog 2011; 7, e1002337.

23. Wrensch F, Winkler M, Pohlmann S. IFITM valkude ja kolesteroolist sõltumatud mehhanismid. Viirused 2014; 6, 3683-98.

24. Wee YS, Roundy KM, Weis JJ, Weis JH. Interferoon-indutseeritavad transmembraansed valgud ja v-ATPaasi lokalisatsioon ja funktsioon. Innate Immun 2012; 18, 834-45.

25. Blaising J, Levy PL, Polyak SJ, Stanifer M, Boulant S, Pecheur EI. Arbidol inhibeerib viiruse sisestamist, sekkudes kladriinist sõltuvate inimestega. Viirusevastane Res 2013; 100, 215-9.

26. Cunningham F, Amode MR, Barrell D, Beal K, Billis K, Brent S, Carvalho-Silva D, Clapham P, Coates G, Fitzgerald S, Gil L, Giron CG, Gordon L, Hourlier T, Hunt SE, Janacek SH, Johnson N, Juettemann T, Kahari AK, Keenan S, Martin FJ, Maurel T, McLaren W, Murphy DN, Nag R, Overduin B, Parker A, Patricio M, Perry E, Pignatelli M, Riat HS, Sheppard D, Taylor K, Thormann A, Vullo A, Wilder SP, Zadissa A, Aken BL, Birney E, Harrow J, Kinsella R, Muffato M, Ruffier M, Searle SM, Spudich G, Trevanion SJ, Yates A, Zerbino DR, Flicek P Ensembl 2015. Nukleiinhapete res; 43, D662-9.

27. Ramirez-Martinez G, Cruz-Lagunas A, Jimenez-Alvarez L, Espinosa E, Ortiz-Quintero B, Santos-Mendoza T, Herrera MT, Canche-Pool E, Mendoza C, Banales JL, Garcia-Moreno SA, Moran J, Cabello C, Orozco L, Aguilar-Delfin I, Hidalgo-Miranda A, Romero S, Suratt BT, Selman M, Zuniga J. H1N1 ja RIG-I geenide ja tsütokiini hooajaline ja pandeemiline grip / kemokiinide tootmine makrofaagides. Tsütokiin 2013; 62, 151-9.

28. Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M. Gripi ja teiste viirusnakkustega seotud ägeda entsefalopaatia. Acta Neurol Scand Suppl 2007; 186, 45-56.

29. KK, Zhou J, Song YQ, Hung IF, Ip WC, Cheng ZS, Chan AS, Kao RY, Wu AK, Chau S, Luk WK, Ip MS, Chan KH, Yuen KY. Pindaktiivne valgu B geeni polümorfism on seotud raske gripi tekkega. 2014. aasta rindkere; 145: 1237-43.

30. Puthothu B, Forster J, Heinze J, Heinzmann A, Krueger M. Pindaktiivsed valgu B-polümorfismid on seotud raskete hingamisteede infektsioonidega. BMC Pulm Med 2007; 7, 6.

31. Zarychanski R, Stuart TL, Kumar A, Doucette S, Elliott L, Kettner J, Plummer F. Korrelatsioonid H1N1 viirusinfektsioonist. CMAJ 2010; 182, 257-64.

32. Worgall S, Bezdicek P, Kim MK, Park JG, Singh R, Christofidou-Solomidou M, Prince A, Kovesdi I, Schreiber AD, Crystal RG. Pseudomonas'e kopsude peremehevastase kaitse suurendamine FcgammaRIIA poolt; J Clin Invest 1999; 104, 409-18.

33. La Ruche G, Tarantola A, Barboza P, Vaillant L, Gueguen J, Gastellu-Etchegorry M. 2009. aasta pandeemiline H1N1 gripp ja Ameerika ja Vaikse ookeani piirkonna põlisrahvad. Euro Surveill 2009; 14

34. Zhou J, KK, Dong H, Cheng ZS, Lau CC, Poon VK, Fan YH, Song YQ, Tse H, Chan KH, Zheng BJ, Zhao GP, Yuen KY. Gripiviiruse viirusinfektsioon. J Infect Dis 2012; 206, 495-503.

35. Zuniga J, Buendia-Roldan I, Zhao Y, Jimenez L, Torres D, Romo J, Ramirez G, Cruz A, Vargas-Alarcon G, Sheu CC, Chen F, Su L, Tager AM, Pardo A, Selman M, Christiani DC. Gripi A / H1N1 nakkusega raske pneumooniaga seotud geneetilised variandid. Eur Respir J 2011; 39, 604-10.

36. Kedzierski L, Linossi EM, Kolesnik TB, Day EB, Bird NL, Kile BT, Belz GT, Metcalf D, Nicola NA, Kedzierska K, Nicholson SE. Tsütokiini signaaliülekande 4 (SOCS4) pärssija kaitseb tõsise tsütokiini signalisatsiooni ja viirusliku kliirensi eest gripi nakkuse ajal. PLoS Pathog 2014; 10, e1004134.

37. Schoenmakers E, Agostini M, Mitchell C, Schoenmakers N, Papp L, Rajanayagam O, Padidela R, Ceron-Gutierrez L, Doffinger R, Prevosto C, Luan J, Montano S, Lu J, Castanet M, Clemons N, Groeneveld M, Castets P, Karbaschi M, Aitken S, Dixon A, Williams J, Campi I, Blount M, Burton H, Muntoni F, O'Donovan D, Dean A, Warren A, Brierley C, Baguley D, Guicheney P, Fitzgerald R, Coles A, Gaston H, Todd P, Holmgren A, Khanna KK, Cooke M, Semple R, Halsall D, Wareham N, Schwabe J, Grasso L, Beck-Peccoz P, Ogunko A, Dattani M, Gurnell M, Chatterjee K. Mutatsioonid selenotsüsteiini insertsioonijärjestuse siduvas valgus 2 geenis põhjustavad inimestel multisüsteemset selenoproteiinipuudulikkust. J Clin Invest 2010; 120, 4220-35.

38. Isegi Y, Durieux S, Escande ML, Lozano JC, Peaucellier G, Weil D, Geneviere AM. RS domeeni CDd-sarnane kinaas CDC2L5 interakteerub ASF / SF2-ga seotud p32-ga ja mõjutab splaisingu in vivo. J Cell Biochem 2006; 99, 890-904.

39. Sunayama J, Ando Y, Itoh N, Tomiyama A, Sakurada K, Sugiyama A, Kang D, Tashiro F, Gotoh Y, Kuchino Y, Kitanaka C. Hrk ja mitokondrite pororeformid valk p32. Cell Death Differ 2004; 11, 771-81.

40. Lim BL, Reid KB, Ghebrehiwet B, Peerschke EI, Leigh LA, Preissner KT. Siduv valk komplementaarsete pead C1Q, gC1qR. Funktsionaalne ekspressioon ja iseloomustus kui uudne vitronektiini siduv faktor. J Biol Chem 1996; 271, 26739-44.

41. Chattopadhyay C, Hawke D, Kobayashi R, Maity SN. Inimese p32, mis interakteerib CCAAT siduvat faktorit B subühikuga CBF / NF-Y ja inhibeerib CBF-vahendatud transkriptsiooni aktiveerimist in vitro. Nucleic Acids Res 2004; 32, 3632-41.

42. Huang L, Chi J, Berry FB, Footz TK, Sharp MW, Walter MA. Inimese p32 on uudne FOXC1-interakteeruv valk, mis reguleerib FOXC1 transkriptsiooni aktiivsust silmaartiklites. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49, 5243-9.

43. Yoshikawa H, Komatsu W, Hayano T, Miura Y, Homma K, Izumikawa K, Ishikawa H, Miyazawa N, Tachikawa H, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N. reguleerides Nop52 ja fibrillarini seondumist preribosoomiosakestega. Mol Cell Proteomics 2011; 10, M110 006148.

44. Petersen-Mahrt SK, Estmer C, Ohrmalm C, Matthews DA, Russell WC, Akusjarvi G. Splaissatsiooni faktoriga seotud valk, p32, reguleerib RNA splaissimist, inhibeerides ASF / SF2 RNA sidumist ja fosforüülimist. EMBO J 1999; 18, 1014-24.

45. Reef S, Shifman O, Oren M, Kimchi A. Autofagiline indutseerija. Oncogene 2007; 26, 6677-83.

46. ​​Ghebrehiwet B, Lu PD, Zhang W, Keilbaugh SA, Leigh LE, Eggleton P, Reid KB, Peerschke EI. Tõendid selle kohta, et kaks C1q siduvat membraani, gC1q-R ja cC1q-R, seostuvad kompleksi moodustamisega. J Immunol 1997; 159, 1429-36.

47. Sakuma M, Morooka T, Wang Y, Shi C, Croce K, Gao H, Strainic M, Medof ME, Simon DI. Sisemine komplemendi regulaator laguneb, kiirendav tegur moduleerib vastust veresoonte vigastusele. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30, 1196-202.

48. Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, Sivertsson A, Kampf C, Sjostedt E, Asplund A, Olsson I, Edlund K, Lundberg E, Navani S, Szigyarto CA, Odeberg J Djureinovic D, Takanen JO, Hober S, Alm T, Edqvist PH, Berling H, Tegel H, Mulder J, Rockberg J, Nilsson P, Schwenk JM, Hamsten M, Von Feilitzen K, Forsberg M, Persson L, Johansson F, Zwahlen M, von Heijne G, Nielsen J, Ponten F. Proteomics. Inimese proteoomiga seotud kude põhinev kaart. Teadus 2015; 347, 1260419.

49. Kuttner-Kondo LA, Mitchell L, Hourcade DE, Medof ME. Lagunemise kiirendava teguri iseloomustus. J Immunol 2001; 167, 2164-71.

50. Nowicki B, Nowicki S. DAF hormoonidena: mõju peremeesorganismi-patogeeni vastastikmõjudele. Adv Exp Med Biol 2013; 735, 83-96.

51. Shang Y, Chai N, Gu Y, Ding L, Yang Y, Zhou J, Ren G, Hao X, Fan D, Wu K, Nie Y. CD46, CD55 ja CD59 süstemaatiline analüüs käärsooles vähk. Arch Pathol Lab Med 2014; 138, 910-9.

52. Päike, Zhao G, Liu C, Wu X, Guo Y, Yu H, La H, Du L, Jiang S, Guo R, Tomlinson S, Zhou Y. lindude gripi H5N1 viirusinfektsioon. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49, 221-30.

Kirjutatud perekonnale

Miks mõned inimesed - banaalne halb enesetunne ja teised - surmav haigus?

Ekspertide sõnul, kelle andmed erinevad oluliselt ametlikust statistikast, kannatab igal aastal Venemaal ligikaudu kolm miljonit inimest grippi. Nendest 20 tuhandest nakatumine muutub surmavaks. Miks mõned inimesed - banaalne halb enesetunne ja teised - raske haigus tõsiste komplikatsioonidega? Suurbritannia ja Ameerika Ühendriikide uurimisasutuste inseneride rahvusvaheline rühm on sellele küsimusele väga lähedal.

On juba ammu teada, kes grippi sagedamini kannatavad: lapsed, eakad inimesed ja need, kellel on juba kroonilised haigused, on ohus. Siiski on sageli olukordi, kus raskete komplikatsioonidega gripp sõna otseses mõttes lööb alla keskmise vanusega mees, kellele varem oli suurepärane tervis. H1N1-seagripi aastatel 2009-2010 oli eriti palju selliseid juhtumeid. Seejärel määras Maailma Terviseorganisatsioon kindlaks, et enamus gripiga inimestel esines mõõduka raskusega sümptomeid ning need, kes võisid haigusega toime tulla ja olid haiglasse jäänud, olid vaid 5-7%. Kuid 40 protsenti raskete komplikatsioonidega patsientidest olid hästi tehtud suured poisid - nad ei tuvastanud mingeid riskitegureid üldse. Seal oli peaaegu sama palju inimesi, kes surid gripist. Teine imesus: viirus, mis on muutunud peaaegu kogu Maa elanikkonnast suhteliselt ohutuks, võõrandas mõnes kohas ainult sugulasi - ühe või teise perekonna liikmeid. Paljud kahtlustasid, et patogeeni mutatsioon oli süüdi. Kuid kõik osutus erinevalt.

Ühendkuningriigi Senger Instituudi teadlased ja Ameerika Ühendriikide Massachusettsi keskhaiglas asuv Ragoni Instituut otsustasid probleemi uurida, viidates sünnipärase immuunsuse mehhanismidele. "Kui nad räägivad immuunsüsteemist, siis on neil enamasti silmas adaptiivset immuunsust: reageerides kehasse sisenevatele patogeenidele, toodab ta igaüks neist spetsiifilisi antikehi, õppides neile reageerima," selgitab Vene teaduse ja teaduse akadeemik, akadeemik Venemaal Immutusarst akadeemik Ram Petrov. - Kuid nüüd on teadlaste tähelepanu meelitanud veel üks iiveldav immuunsüsteem, mis võimaldab organismil kiirelt tõrjuda mis tahes, isegi täiesti tundmatu vaenlase sissetungi. Inimne immuunsus on mõeldud immuunreaktsioonide kaskaadiks, järgides üksteise järel - mõnedel etappidel järgivad teisi. "

Nn interferoon-indutseeritud transmembraanne valk IFITM3 on jõudnud tähelepanu rahvusvahelisele teadlaste grupile, kes uurivad gripi olemust. "Selle nimetuse järgi hakkab see proteiin pärast immuunvastuse algust interferooni töötama, mis annab märku sellest, et organismis esineb infektsioon," räägib Rem Petrov. In vitro rakukultuuri katsed näitasid olulist funktsiooni IFITM3-s. Kui võõrkeha viirus siseneb organi rakku, on see valk, mis takistab selle liikumist tuumesse, kus see võib käivitada viiruste reprodutseerimise mehhanismi ja seeläbi peatada nakkuse arengut. Ragoni Instituudist Abraham Brass näitas, et IFITM3 blokeerib viiruste reproduktsiooni rakukultuurides. Kuid in vitro ja in vivo on tegelikult kaks erinevat maailma. Mikroskoobi all olevas Petri tassis olev toode ei pruugi elukoes kohe töötada. Senger Instituudi Paul Kellami sõnul avastas teadlased lõpuks, et IFITM3 moodustab tõelise gripi vastase kaitseliini organismis. Aga enne seda pidid Kellam ja Brass tegema rea ​​katseid.

Esiteks otsustas uurija katsetada oma hüpoteese laboratoorsete loomade kohta. Selleks võtsid nad spetsiaalse transgeensete hiirte rühma, millel oli IFITM3 "välja lülitatud" geen ja tavaliste hiirte kontrollrühm. Mõlema rühma nakatades kahjutu madala patogeensusega gripiviirusega hakkasid nad tulemuse ootama. Tavapärastel hiirtel oli hea nakkus. Nad kiiresti taastunud, peaaegu kaotamata. Kuid transgeensetel hiirtel oli väga halb. "IFITM3 valgu puudumine põhjustas mööduvat kopsupõletikku. Tema tekitatud kahju oli väga sarnane pildile, mis täheldati 1918. aastal, kui inimesed olid nakatunud väga patogeense viirusega "hispaanlane", uuringu teate autorid. Kuue päeva jooksul kaotasid transgeensed hiired veerandi oma kehakaalust ja nende kopsudes leitud viiruse hulk osutus kümme korda rohkem kui tavalistes hiirtes. Loomulikult ei oleks keegi selliseid inimesi katsetusi teinud. Seepärast on praeguseks küsimus, kuidas IFITM3 valku kodeeriva geeni lagunemine mõjutab gripi levikut inimestel, on jäänud avatuks.

Väljapääs oli siis, kui teadlased otsustasid vastupidi. Tõepoolest, kui ei ole võimalik koguda inimesi, kellel on IFITM3 valgu defektid, ja katsetada neile viiruse mõju, siis miks mitte vaadata neid, kes on juba epideemia all kannatanud gripi all? Uurijad valisid 53 inimest haiglasse sigade katku halvimatest sümptomitest ja analüüsisid nende genoomi. Selgus, et enamikus neist oli IFITM3 valku kodeeriv geen täiesti normaalne. Kuid uuringu tulemus oli ikka veel muljetavaldav. Lõppude lõpuks selgus, et väike rühm inimesi, kellel on gripp, on väga raske, oli selle geeni lagunemine: vastav valk oli lühem kui tavaline, 21 aminohapet, mis tähendab, et see töötas valesti. See on kõigest proportsioonidest. Need, kellel oli geeni defekt, olid 5,7% gripi all kannatavate inimeste hulgas. Ja keskmise elanikkonna hulgas esineb see geneetiline defekt sagedusega 0,3 protsenti. See tähendab, et ohvrite seas oli kümnekordne rohkem inimesi, kellel oli geenide lagunemine kui kogu elanikkonnal. Side ei õnnestunud luua. Kuid teadlased oleksid ise muutnud, kui nad ei oleks proovinud neid andmeid kontrollida.

Sel eesmärgil läksid nad rakukultuuri in vitro. Seekord võtsid nad kohe vastu kolm tüüpi rakke: need, kellel oli IFITM3 valk normaalne, need, kellega see puudus, ja need, millega valku lühenes 21 aminohape. Kui teadlased käivitasid viiruse katseklaasidesse, siis see tulemus ei võtnud liiga kaua aega. "Tavalised" IFITM3 valgud, nagu tavaliselt, seavad kohe kaitsepiiri patogeeni vastu. Kuid selle geeni lühenenud valgud olid võitluses gripi vastu väga halbad võitlejad. Nende linnus - rakkude tuum - võtsid nad peaaegu ilma võitluseta, võimaldades viirust korrutada. Katse tulemus peaaegu ei erinenud sellest, mis tehti rakkudega, millel puudus oluline valk. See tähendab, et IFITM3 lühendamine võib tõepoolest olla gripi kõige raskemate komplikatsioonide põhjuseks epideemia ajal.

"Teadlased olid võimelised avastama ühe infektsiooni vastu võitlemise põhivahenditest," kommenteeris Gripi uurimisinstituudi juhataja, Vene Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemik Oleg Kiselev. Arstlikes geneetikakeskustes tundub, et juba on patsientide rida. Ühelt poolt pole hiljuti vaid laisk, kes vaidlustab vaktsiini ohtude ja kasu, teiselt poolt teeme vaktsineerimise gripi peamiselt tõsiste komplikatsioonide vältimiseks. Ja tundub, et on leitud vahend, mis näitab neid, kelle jaoks on vaktsineerimine hädavajalik. Kuid eksperdid hoiatavad: kuni lõplik selgus on veel kaugel. Tuletame meelde numbrid katsest: IFITM3 jaotus leiti 5,7 protsenti patsientidest võitis gripp. See tähendab, et 94,3% gripi raskete komplikatsioonide juhtumitest on endiselt meile saladuseks. "Sarnase immuunsuse kõige keerulisemas kompleksis on teadlased seni suutnud lahti võtta ainult ühe vahendi partii," ütleb Rem Petrov. "Samuti on vaja lähemalt uurida teisi immuunvastuseid." Kuid mida iganes sa ütled, kuid skoor on juba kirjutatud ja see on üsna palju. "Individuaalse meditsiini tulevik on veel üks samm," ütles Venemaa Teaduste Akadeemia korrespondentliige Sergei Netesov, Novosibirski Riikliku Ülikooli uurimisprorektor. Ja nüüd võime unistada, et kui geneetiline analüüs muutub odavamaks ja ligipääsetavaks menetluseks, saavad arstid hõlpsasti kogu elanikkonnast valida 0,3 protsenti nendest, kelle jaoks gripp on IFITM3 geeni lagunemise tõttu surmav. Ja kaitsta neid hooajaliste haiguste eest kõigi võimalike vahenditega - sealhulgas vaktsiinide abil. Selline lähenemine ei tundu enam ilukirjandust.

Immuunsus võib võidelda maksahaiguse vastu

Maks ei saa mitte ainult hapnikurikka arteriaalset verd maksaarterist, vaid ka soolestikku läbivat venoosse veri koos portaalveeniga. Ja see tähendab, et maks on vere kaudu leviva nakkuse levimisel oluline organ.

Infektsiooni vastu võitlemiseks sisaldab maks mitut immuunrakku, mis on seotud nakkusetekitajate tuvastamise ja hõivamisega veres. Kõik need rakud osalevad suure koordineeritud immuunvastuse programmis, mille eesmärgiks on nakkushaiguste eemaldamine, valgete vereliblede (leukotsüütide) lisavägede ligimeelitamine ja ohu signaali tekitamine. Lisaks sellele võib maks eristada tõeliselt kahjulikke välismaiseid aineid ja toidust tulevaid tavapäraseid välismaiseid aineid.
Seega on maks säilitanud tasakaalu immuunvastuse tagamise ja ülemäärase reaktsiooni kontrollimise vahel, mis muudab lisaks paljudele muudele funktsioonidele ka olulise organi, mis aitab immuunsüsteemil. Sellepärast on oluline hoolitseda maksa eest ja mitte unustada selle vajadust tervisliku toitumise järele, vitamiine, olulisi fosfolipiide ja mikroelemente.
Maksa roll immuunvastuse kujunemises, mille eesmärgiks on kaitse välismaiste ainete eest, jätkub. Näiteks avas 2015. aastal Adelaide'i ülikooli (Austraalia) teadlased geenide perekonna rolli, mis pärsivad hepatiit C viiruse arengut maksas. Uuringu tulemused avaldati bioloogilise keemia ajakirjanduses.
C-hepatiidi viirus on Austraalias ja kogu maailmas tõsine probleem, umbes 223 000 austraallast on C-hepatiidi viirus, mis on nakatatud verest. Avastamata infektsioon võib põhjustada kroonilisi haigusi ja maksavähki - ja mõlemad haigused muutuvad üha tavalisemaks.

Teadlased on esimest korda näidanud, et IFITM viirusevastased valgud, mida meie enda immuunsüsteem toodab, võib takistada C-hepatiidi viiruste sisenemist rakkudesse.
Professor Michael Bird, kes juhib laboratooriumi viirushaiguste patogeneesis, kommenteerib: "Nüüd oleme saanud palju teada, kuidas IFITM-valgud töötavad maksas ja kuidas nad hepatiit C viirust pärsivad. Paremini arusaadavaks organismi reaktsioon viiruse kasutuselevõtule, saame arendada uusi ravimeetodeid: tugevdada keha reaktsioon või jäljendage see viiruste purustamiseks. "
Laboratoorsete katsetega varem näidati, et IFITM1, IFITM2 ja IFITM3 valk suudavad pärssida mitmesuguste viiruste, sealhulgas C-hepatiidi viirusega põhjustatud infektsioone. Kuid nende proteiinide roll infektsiooni pärssimisel on jäänud saladuseks alles hiljuti.
Professor Bird ja kraadiõppur Sumudu Narayan uurisid nende valkude mõju C-hepatiidi viirustele maksa rakkudes. Neil õnnestus näidata, et maksa rakud, mis sünteesivad suurt hulka IFITMi valke, on viiruse nakkusele vastupidavad, kuna need ei lase tungimist läbi viia.
Teadlased on näidanud nende valkude ja viiruse, kes püüavad rakku sattuda, vastastikmõju. Tundub, et valgud töötavad koos viiruse vastu võitlemiseks. Need andmed avavad viirusliku hepatiidi tekke ennetamiseks uusi viise.

Interferoon-indutseeritud transmembraanne valk 3

IFITM3

Märkus skoor: 5 out of 5

UniProtKB sisestus või proteoom. Seda ei saa määratleda märkuse märkusena.

- Eksperimentaalsed tõendid valgu tasemel i

See näitab tõendite liiki. Järjestus (ed) kuvatakse.

Valige see jaotis.

See jaotis annab bioloogilisi teadmisi.

Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

Projekt Gene Ontology (GO) pakub hulga hierarhiliselt kontrollitud sõnavara, mis on jagatud kolme kategooriasse:

GO - bioloogiline protsess i

  • kaitse vastus viirusele Allikas: UniProtKB

Otsesest analüüsist järeldub

Ametisse nimetamise aja järgi.

Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

Otsene analüüs i

  • 21478870
  • immuunvastus Allikas: ProtInc

    Jälgitav autori avaldus

    Tekstraamatud või sõnastikud.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Otsene analüüs i

    • 21253575
  • vastus viirusele Allikas: UniProtKB

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    UniProtKB märksõnad kujutavad kontrollitud sõnavara koos hierarhilise struktuuriga. Otsige huvipakkuvaid valke.

    Ensüümi- ja rajaandmebaasid

    Reactome - bioloogiliste protsesside ja protsesside teadmistebaas

    Valgu perekonna / rühma andmebaasid

    Veonduse klassifikaatori andmebaas

    See lõik sisaldab teavet valgujärjestuse kohta.

    Nimed Taksonoomia i

    See on valgu allüksus, mis identifitseerib valku.

    Valgu nimetused i

    See on lõigus kirjeldatud valgujärjestuse valgu alajagu. On olemas neli erinevat märgendit: nimi, sünonüümid, tellitud lookuse nimed ja ORF-nimed.

    See on valgujärjestuse asendusosa.

    See on valgu alajagu. Taksonoomiline tunnus "või" taksod ".

    Taksonoomiline tunnus i

    See jaotis sisaldab lähteorganismi taksonoomilist klassifikatsiooni. See on esimese grupi loend.

    Taksonoomiline päritolu i

    See on proteoomi alaosa, st Genoomid on täielikult järjestatud.

    UniProt proteome võib koosneda mitmest komponendist.
    Komponendi nimi viitab valkude komplekti genoomse komponendi kodeerimisele.
    See on eukarüootsete kromosoomide koostisosa. Need võivad esindada ka erinevaid etappe, nagu kontigid, karkassid või kogu genoomi püstolid (WGS) peamised dokumendid.

    Komponent i: kromosoom 11

  • Organismispetsiifilised andmebaasid

    Eukarüootsed patogeenide andmebaasi ressursid

    Inimese põlvkonna nomenklatuuri andmebaas

    Online Mendeli pärand inimese kohta (OMIM)

    neXtProt; inimese valgu teadmiste platvorm

    Selles jaotises on toodud teave rakkude valgu kohta.

    Subtsellulaarne asukoht i

    Tsütosool plasmamembraan või tsütosool plasmamembraan tsütoskelement lüsosoomi endosoom peroksisoom ER Golgi aparaat tuum mitokondrion; Allikas: COMPARTMENTS

    Plasma membraan
    Lüsosoom
    Endosoom
    Endosoom
    • hilise endosoommembraani allikas: UniProtKB-SubCell
  • Lüsosoom
    • lüsosomaalne membraan Allikas: UniProtKB-SubCell
  • Plasma membraan
    • plasma membraan Allikas: UniProtKB

    Otsesest analüüsist järeldub

    Ametisse nimetamise aja järgi.

    Lisainformatsioon GO tõendusmaterjalide koodijuhis

    Muud asukohad
    • Allikas: UniProtKB-KW

    Topoloogia

    See osa on membraani rakuväline sektsioon.

    Topoloogiline domeen i

    See on subtsellulaarse asukoha alajaotis.

    See osa on membraani rakuväline sektsioon.

    Topoloogiline domeen i

    Valgu subtsellulaarse asukoha see sektsioon. See tõlgib beeta-barreli transmembraanset valku.

    See osa on membraani rakuväline sektsioon.

    Topoloogiline domeen i

    UniProtKB märksõnad kujutavad kontrollitud sõnavara koos hierarhilise struktuuriga. Otsige huvipakkuvaid valke.

    Märksõnad - mobiilside komponent i

    Selles jaotises on andmed valguga seotud haiguse (de) ja fenotüüpide (de) kohta.

    Patoloogia Biotech i

    Organismispetsiifilised andmebaasid

    MalaCards'i inimeste haiguste andmebaas

    Online Mendeli pärand inimese kohta (OMIM)

    Farmakogeneetika ja farmakogenoomika teadmistebaas

    Polümorfismi ja mutatsioonide andmebaasid

    BioMuta kureerib ühe nukleotiidide ühendamist ja ühendamist

    Haiguse mutatsioonide domeenide kaardistamine (DMDM)

    See jaotis kirjeldab post-translational modifications (PTM) ja / või töötlemise sündmusi.

    PTM / töötlemine i

    Molekuli töötlemine

    See on pärast töötlemist küpset valku polüpeptiidide ahela alajagu.

    Keti i PRO_0000153729

    Aminohapete modifikatsioonid

    On olemas erinevad proteiinid, mida saab moodustada kahe valgu (vahekaugus ristlüli) või muu valgu vahel (vahekaugus ristsidemed), see on märgitud "disulfiidi võlakiri "alajagu.

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    PTM / töötlemisjaotises on toodud positsioon (id) ja kovalentne lipiidrühm (id).

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    PTM / töötlemisjaotises on toodud positsioon (id) ja kovalentne lipiidrühm (id).

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    On olemas erinevad proteiinid, mida saab moodustada kahe valgu (vahekaugus ristlüli) või muu valgu vahel (vahekaugus ristsidemed), see on märgitud "disulfiidi võlakiri "alajagu.

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    On olemas erinevad proteiinid, mida saab moodustada kahe valgu (vahekaugus ristlüli) või muu valgu vahel (vahekaugus ristsidemed), see on märgitud "disulfiidi võlakiri "alajagu.

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    On olemas erinevad proteiinid, mida saab moodustada kahe valgu (vahekaugus ristlüli) või muu valgu vahel (vahekaugus ristsidemed), see on märgitud "disulfiidi võlakiri "alajagu.

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    PTM / töötlemisjaotises on toodud positsioon (id) ja kovalentne lipiidrühm (id).

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    PTMi / postituse sektsioonide translatsioonmuudatused (PTM). See on ülevaade selle kohta, kas see on saadaval.

    Post-translatsiooniline modifikatsioon i

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    UniProtKB märksõnad kujutavad kontrollitud sõnavara koos hierarhilise struktuuriga. Otsige huvipakkuvaid valke.

    Märksõnad - PTM i

    Proteoomilised andmebaasid

    Proteose dünaamika entsüklopeedia

    PaxDb, valkude rohkuse andmebaas keskmiselt kõigis kolmes eluvaldkonnas

    PRoteomics IDEntifications andmebaas

    Konsortsiumi Top-Down Proteomics

    PTM andmebaasid

    iPTMnet integreeritud ressurss PTM-i jaoks süsteemibioloogia kontekstis

    Põhjalik ressurss valkude translatsioonijärgsete modifikatsioonide (PTM) uurimiseks inimestel, hiirtel ja rotil.

    SwissPalmi S-palmitoüülimise sündmuste andmebaas

    Selles jaotises on toodud teave paljukarakeste organismide kohta.

    See on valgu (või mRNA) ekspressiooni parameetri alajagu (ülesreguleerimine, allareguleerimine, konstitutiivne ekspressioon).

    Geeniekspressiooni andmebaasid

    Bgee andmebaasi geeniekspressiooni evolutsioon

    Geeniekspressiooni profiilide CleanExi andmebaas

    ExpressionAtlas, diferentsiaal- ja algväljend

    Genevistigator

    Organismispetsiifilised andmebaasid

    Inimese valgu atlas

    Selles jaotises on teavet proteiini struktuur ja interaktsioon (id) teiste valkude või valkkompleksidega.

    See on füsioloogilise retseptori-ligandi interaktsiooni sektsiooni "Koostoimed" alajaotis.

    Allüksuse struktuur i

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    Sektsioonis "Koostöö" see osa annab teavet binaarse proteiini-valgu interaktsioonide kohta. Andmed on toodud käesolevas jaotises. Seda uuendatakse igakuiselt. Iga binaarne interaktsioon kuvatakse eraldi rida.

    Binaarsed interaktsioonid i

    Valgu-valk interaktsiooni andmebaasid

    Koostöö andmekogude bioloogiline üldine hoidla (BioGrid)

    Valgu vastasmõju andmebaas ja analüüsisüsteem

    Molecular INTeraction andmebaas

    STRING: funktsionaalne valguühenduste võrgustik

    Selles jaotises on toodud teave valgu tertsiaarse ja sekundaarse struktuuri kohta.

    3D-struktuur andmebaasid

    PSI-looduse struktuurilise bioloogia teadmistebaasi valgu mudel Portal

    Võrdlevate proteiinistruktuuride mudelite andmebaas

    MobiDB: valguhäire andmebaas ja mobiilsuse märkused

    See osa on saadaval valgus.

    Perekond Domeenid i

    Piirkond

    Seda saab kirjeldada käesolevas alajaos.

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    Seda saab kirjeldada käesolevas alajaos.

    Käsitsi kureeritud teave, mille kohta on avaldatud eksperimentaalsed tõendid.

    Manuaalne kinnitus, mis põhineb eksperimendil i

    See jaotis sisaldab teavet sarnasuse järjestuse kohta teiste valkudega.

    Järje sarnasused i

    UniProtKB märksõnad kujutavad kontrollitud sõnavara koos hierarhilise struktuuriga. Otsige huvipakkuvaid valke.

    Märksõnad - domeen i

    Phylogenomic andmebaasid

    geenide evolutsiooniline genealoogia: järelevalveta ortoloogilised rühmad

    HOGENOMi homoloogsete geenide andmebaas täiesti järjestatud organismidest

    Homoloogiliste selgroogsete geenide HOVERGENi andmebaas

    InParanoid: Eukarüootsed ortoloogide rühmad

    KEGG ortoloogia (KO)

    Ortoloogide identifitseerimine täielikest geenideandmetest

    Ortoloogiliste gruppide andmebaas

    Phylogenies andmebaas täielike kollektsioonide geeni

    Treefami andmebaas loomade geenipuude kohta

    Perekonna- ja domeenide andmebaasid

    Valguperemiate integreeritud ressurss

    Pfami valkude domeenide andmebaas

    Kõik isovormid on kirjas. See sisaldab ka järjestuse (te) kohta asjakohast teavet, sealhulgas pikkust ja molekulmassi.

    Sektsioonide sektsioon näitab, kas kanooniline järjestus kuvatakse.

    Järjestuse olek i: Lõpeta.

    Kontrollsumma arvutatakse järjestusest. See on kasulik järjestuste värskenduste jälgimiseks.

    Tuleb märkida, et see oleks väga madal.

    Kuid UniProtKB võib sisaldada identsete geenide (paragoogide) sissekandeid.

    64-bitise tsüklilise redundantsi kontrolli väärtus (CRC64), kasutades generaatori polünoomi: x 64 + x 4 + x 3 + x + 1.