Antibakteriaalsete ravimite hepatotoksilisuse probleem tänapäeva meditsiini seisukohalt

Dieedid

Maksa ravimvorm on tõeline hepatoloogia probleem ja sisehaiguste kliinik üldiselt. Lääne-Euroopa riikides kasutatakse enam kui tuhat ravimit, mis põhjustab seda kahju. Nad moodustavad 2-5% kõikidest haiglatest ja 30 kuni 20% haiglast maksapuudulikkuse vormi (M. Russo et al., 2004).

Lääne-Euroopas moodustab ägeda meditsiinilise hepatiidi (OLG) 15-20% fulminantne hepatiit, Jaapanis 10%, Venemaal 5% või vähem (AI Khazanov, 2007). Ägeda viirusliku hepatiidi ja OLG suhe on 4-6: 1.
On kindlaks tehtud, et 20% -l hebehaigusega patsientidest, kellel on ikterus, esineb oht, et tekib fulminantne hepatiidi vorm (D. Larrey, 2000). Praegu on selle patoloogiaga inimestel 30-40% kombineeritud etioloogilisi tegureid (uimasti-viirus, ravim-alkohol) maksakahjustus ja monoetioloogilised OLG-d on vähem ja vähem diagnoositud.
Narkootikumide hepatiit areneb peamiselt maksa patoloogiliste muutuste taustal, võttes arvesse kasutatud ravimite kõrgeid päevaseid ja loomulikke annuseid, samuti polüfragme.

  • Number:
  • 7. aprill - Üldteraapia tuba

TEMA STAATUS

Gostiy pіslyaoperatsіnyy bіl (POB), et saada probleemiks köha, liikuge kohaliku majanduse tervisekaitsesüsteemidesse. Seega, Ameerika Ühendriikide Dani epideemiate tagajärjel lasub USA-l piisav kontroll POB-i saavutamiseks Mensh nіzh 30% patsіntv..

Munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomi (OHSS) - haruldane, kuid väga tõsine iatrogeensele tüsistus, mis põhineb hyperergic kontrollimatu munasarjade kasutuselevõtuga Gonadotropiinide ovulatsiooni esilekutsumist tsüklit ja programmidest viljastamise tehnoloogia (ART)..

Gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD) on sageli avastatud haigus, mille esinemissagedus lääneriikides ulatub 10-20% ja iga-aastane esinemissagedus on 0,38-0,45% [1]. GERD levimus on 18,1-27,8% Põhja-Ameerikas ja 8,8-25,9% Euroopas [2]. USA-s teatab 20% rahvastikust igapäevase GERD-i sümptomid ja 7% esineb iga päev [1-3].

Gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD) on tänapäeval gastroenteroloogide keskmes kogu maailmas. Statistika kohaselt on GERDi levimus maailmas vahemikus 8 kuni 33%, hõlmates kõiki soolisi vanuserühmi.

Maksa ravimvigastused antibakteriaalsete ainete kasutamisel

Arvestatakse antibakteriaalsete ainete põhjustatud hepatotoksiliste reaktsioonide epidemioloogiat, mehhanisme ja riskitegureid, maksa ravimite kahjustuste kliinilisi ja morfoloogilisi ilminguid.

Epidemioloogia, mehhanismid ja ravimite hepatotoksiliste reaktsioonide riskifaktorid ja kliinilised uuringud.

Narkootikumidega seotud hepatotoksilised reaktsioonid on uimastitega seotud haigestumuse ja suremuse struktuuris olulisel kohal ning on ravimite regulatiivsete otsuste peamine põhjus, sealhulgas turult kõrvaldamine [1, 2]. Maksa akuutne kahjustus (TT) võib põhjustada rohkem kui 1200 ravimit [3], millest 200 on potentsiaalselt hepatotoksilised [4]. Vastavalt farmakoehpidemiologicheskih uuringud enamasti põhjustada BOB paratsetamool, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID), antimikroobsed ained ja ravimid mõjutavad kesknärvisüsteemi, mitte ainult nende potentsiaali tõttu hepatotoksilisusega, kuid lai kasutusala [5, 6]. Viimastel aastatel on tarbimise kasvu tõttu kasvanud BOP kogu maailmas, mis on põhjustatud taimsetest preparaatidest ja bioloogiliselt aktiivsetest lisaainetest [5-7].

Tobesti epidemioloogia antibakteriaalsete ravimite kasutamisel

Ameerika Ühendriikides põhjustavad 45,5% kõikidest tromboosi põhjustatud ravimitest ja 46,0% -l juhtudest ravimitest põhjustatud maksapuudulikkusest antimikroobsed ravimid [5, 9]. Nende seas on Tobu põhjustavaks juhtpositsiooniks laialdaselt kasutatavad antibakteriaalsed ained, sealhulgas tuberkuloos, amoksitsilliin / klavulanaat ja flukloksatsilliin [9].

Enamik antibiootikumi poolt indutseeritud hepatotoksilisi reaktsioone on asümptomaatilised ja mööduvad. [10] Raskete hepatotoksiliste reaktsioonide esinemissagedus antibakteriaalsete ainete kasutamisel on üldiselt vähem kui 5 100 000 retsepti kohta [11]. Enamiku ravimite ravis esinevad maksapuudulikkuse juhtumid, välja arvatud turult välja võetud trovafloksatsiin ja telitromütsiin, on väga haruldased.

Hepatotoksilisuse mehhanismid ja riskifaktorid

Mitmed antibakteriaalsed ravimid võivad põhjustada annusest sõltuvat toksilist maksakahjustust, mis võib esineda ühe suure annuse manustamise taustal ja kõrge kumulatiivse annuse korral, mis akumuleerub kehas pikaajalise ravimi kasutamisega. Enamikult täheldati annusest sõltuvat TP-d tetratsükliinide suurte annuste intravenoossel manustamisel, eriti raseduse või sünnitusjärgse perioodi jooksul [12], kuid tema enda hepatotoksilisus on mõnevõrra iseloomulik ka muudele antibakteriaalsete ravimite rühmadele. Kuid enamik TP-sid, mis arenevad antibakteriaalsete ainete kasutamisel, on oma olemuselt idioissünaamilised [5].

Usutakse, et alusel isikupärane reaktsioonid on geneetiline eelsoodumus seostatud polümorfismi mitme geene, mis reguleerivad ensüümide aktiivsust metabolismis osalev ja ravimite transportimiseks, kui esinevad konkreetsed HLA klass antigeenide hüperproduktsiooni tsütokiinide ja mitokondriaalse DNA mutatsioonide [13]. Eelkõige toetub see eeldus tugevale korrelatsioonile HLA-B * 5701 alleeli esinemise ja flukloksatsilliinist põhjustatud maksakahjustuse vahel [14]. Tõuparimõtte arendamiseks tundub siiski, et mitmete riskitegurite kombinatsioon, sealhulgas mitte-geneetiline, on vajalik. Nende hulka kuuluvad patsiendi sugu, vanus, toitja staatus, alkoholi tarbimine, esmane maksakahjustus ja sellega seotud haigused (näiteks suhkurtõbi ja HIV-nakkus), ravimite metabolismi määr ja viis, ravimite koostoimed [13, 15]. Tuleb märkida, et mitte kõik nendest riskifaktoritest isikupärane BOB (iLPP) on üldtunnustatud, rolli mitmed neist, nagu krooniline alkoholi tarbimine, juuresolekul kaasuvaid haigusi ja isegi originaal maksahaigus jätkuvalt arutletud.

Idiosünkraatilised reaktsioonid, erinevalt ravimi enda toksilisest toimest põhjustatud reaktsioonidest, loetakse doosist sõltumatuks. Kuid see kehtib ainult teatud piirides. Ravipäeva annuste ja PPI arengu sageduse suhe leiti vähemalt kahes uuringus [16]. Eelkõige on näidatud, et ravimid manustati väiksem kui 10 mg / päevas, põhjustavad harva iLPP [17], ja analüüs 598 juhtudel iLPP soovitada esinemissagedus antud komplikatsioon, samuti selle ebasoodsaid tulemusi väheneb märgatavalt puhul kui ravimi ööpäevane annus ei ületa 50 mg [18]. Veelgi enam kui 50 mg / päevas annustes kasutatavaid ravimeid oli Ühendriikides 81% -l kõigist ravimi põhjustatud maksapuudulikkusest (välja arvatud paratsetamooli kasutamisega seotud juhtumid) Ameerika Ühendriikides, kus oli vaja maksa siirdamist. [19]

Üks parimaid tromboosi tekke peamiseid mehhanisme on selliste ravimite reaktiivsete metaboliitide moodustamine, mis võivad seonduda endogeensete makromolekulidega ja millel on otsene toksiline või vahendatud immunoloogiline toime maksale [10]. Seda kinnitavad Ameerika Ühendriikide hiljutise uuringu tulemused, mis analüüsisid hepatotoksilisuse riski, kui kasutati 207 kõige sagedamini kasutatavat suukaudset ravimit [18, 20]. Selgus, et narkootikumide tarvitamist, mis on rohkem kui 50% metaboliseeritakse maksas, tunduvalt sagedamini seostatakse suurenenud tasemed (ALAT) on rohkem kui 3 korda võrreldes ülempiiri normaalne, maksapuudulikkuse Maksatransplantatsiooni ja surma peale narkootikumide tarvitamist vähem intensiivne ainevahetus. Kui kasutate 12 ravimit, mis ei metaboliseeru maksa, sealhulgas tsefediniini, tsefprotsiini, tsefaleksiini ja tsefuroksiimantibiootikume, ei esinenud ühtegi maksapuudulikkuse või siirdamise juhtudest ega surmaga lõppenud LPP-d. Lisaks on tõendeid seosest tsütokroom P450 isoensüümide vahel, mis on seotud ravimite metabolismi ja tüve arenguga. Viimased põhjustavad kõige sagedamini ravimeid, mis läbivad biotransformatsiooni CYP 2C9 ja CYP 2C19 osalusega kui CYP3A ja CYP2D6 [16, 21]. Mõned ravimid võivad muuta teiste ravimite hepatotoksilist potentsiaali, kutsudes esile või inhibeerides tsütokroom P450 ensüüme, mis toob kaasa toksiliste metaboliitide kogunemise [2]. Tugevaimad ensüümi indutseerijad on rifampitsiin ja epilepsiavastased ravimid, samuti alkohol ja suitsetamine. 14-liikmelised makroliidid (erütromütsiin, klaritromütsiin), seenevastased ained ja retroviirusevastased ravimid proteaasi inhibiitorite grupist võivad põhjustada maksaensüümide depressiooni. Selliste ravimite koostoimete taustal esineva klassikalise näitena on see, et isobitsiin ja hepatiit kombineeritult kasutavad isoniasiidi ja rifampitsiini [22]. Kui kasutate kahe hepatotoksilise ravimi kombinatsiooni, võib pooldava tüvi risk 6 korda suureneda [23].

Antibakteriaalsete ainete põhjustatud maksahaiguste kliinilised ja morfoloogilised ilmingud

Tõutanute kliinilised ja morfoloogilised ilmingud varieeruvad maksaensüümide asümptomaatilisest tõusust kuni fulminantse puuduseni ja dekompenseeritud maksatsirroosini. Tõeline TPB jaguneb tavaliselt kolmeks peamiseks vormiks: hepatotsellulaarne, kolestaatiline ja segatüüpi. Vastavalt Rootsi registri soovimatutele ravireaktsioonidele on hepatotsellulaarne kahjustus iseloomulik kõrgeim suremus (12,7%), millele järgneb kolestaatiline vorm (7,8%) ja segu (2,4%) [24]. Tuleb märkida, et sama ravim võib põhjustada erinevat tüüpi tüvi. Amoksitsilliini / klavulanaadist põhjustatud 69-le hepatotoksilisuse juhtude analüüs näitas, et TPV vorm võib sõltuda kasutamiskestusest: ravi esimesel nädalal domineerib hepatotsellulaarset tüüpi kahjustus, teises või kolmas - kolestaatiline, pikema raviga segatud [25].

Krooniline maksakahjustus võib tekkida 5-6% patsientidest [26]. Mõnel juhul täheldatakse kroonilist toimet isegi ravimi õigeaegse katkestamise korral, kuid peamine riskitegur näib olevat ravimi jätkuv manustamine, kui esineb ebanormaalse maksatalitluse tunnuseid [27].

Beeta-laktaamantibiootikumid

Penitsilliinid põhjustavad peamiselt maksa hepatotsellulaarsed kahjustused, kuigi nende kasutamine kirjeldab ka dusktopeniaga seotud kolestaasi juhtumeid [10]. Kolestaatiline hepatiit on iseloomulik enam poolsünteetilistele antistafülokoki oksüpenitsilliinidele (flukloksatsilliin, oksatsilliin jne). Tobus on väga haruldane, kui seda ravitakse ampitsilliiniga ja harva bensüülpenitsilliini, fenoksümetüülpenitsilliini ja amoksitsilliini [10] manustamisega. Vastavalt Ühendkuningriigi ravimiohutuse järelevalve andmetele on amoksitsilliini hepatotoksiliste reaktsioonide esinemissagedus vahemikus 0,1-0,2 kuni 3,0 100 000 retsepti kohta [12, 40].

Amikitsilliin / klavulanaat ja flukloksatsilliin omavad kõige rohkem penitsilliinide hepatotoksilisust. Amoksitsilliini / klavulanaadi kasutamisel hepatotoksilisuse oht on 5-9 korda suurem kui amoksitsilliinil [40-42], 13-23% kõigist tuvastatavatest antibiootikumide põhjustatud maksakahjustustest on seotud selle kasutamisega [1, 25, 42, 43]. Suure populatsiooni juhtumikontrolli uuringus Ühendkuningriigis oli 948 (95% CI 27,8-323,0) amoksitsilliini / klavulanaadiga ravitud hepatotoksiliste reaktsioonide väljatöötatud koefitsientide suhe (OR) 94,8 (võrreldes antibiootikumide puudumisega) [23]. Vastavalt Austria ekspertide hinnangule on amoksitsilliini / klavulanaadi hepatotoksiliste reaktsioonide esinemissagedus 17 kohta 100 000 retsepti kohta ja suurem kui trovafloksatsiini (5,6: 100 000) ja telitromütsiini (5,5: 100 000) turult kõrvaldamise korral ja (5,5: 100 000), mille kasutamine on hepatotoksilisuse tõttu piirdub paljudes riikides asuvate reguleerivate asutustega [2]. Tobogodipiini arenemise peamised riskifaktorid amoksitsilliini / klavulanaadi ravis on üle 65-aastased, samuti pikad ja korduvad ravikuurid [25, 40]. Mõlema riskiteguri kombinatsiooni korral võib ägeda TPB esinemissagedus ületada 1-st 1000-st patsiendist [40]. Trombotsüütidega seotud haiglaravi sageduses esineb amoksitsilliini / klavulanaati ka antibiootikumide hulgas [1]. Amoksitsilliini / klavulanaadi kasutamisel tekib kollatõbi sagedusega 9,91 juhtu 100 000 retsepti kohta [44]. Selle arengu riskifaktoriteks on naissoost ja vanadus.

Nagu eespool mainitud, võivad tromboosi kliinilised ja morfoloogilised tunnused amoksitsilliini / klavulanaadiga ravimisel sõltuda ravi kestusest ja vanusest - noortel patsientidel on hepatotsellulaarseid kahjustusi iseloomulikum, eakatel - kolestaatiline või segatüüp [25]. Kaks uuringut on leidnud seose haplotüübi DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 ja amoksitsilliini poolt indutseeritud kolestaatilise hepatiidi vahel [45, 46].

Vaatamata sellele, et enamusatel patsientidel on amoksitsilliini / klavulanaadist põhjustatud maksakahjustuse prognoos, võib 7% patsientidest täheldada hea, ebasoodsa tulemuse (püsiv kahju, maksa siirdamine või surm) vastavalt prospektiivse uuringu tulemustele [25]. Kuna hepatotoksilisuse oht seondub peamiselt klavulaanhappega, on maksimaalne ööpäevane annus täiskasvanutele ja üle 12-aastastele lastele kuni 600 mg / päevas alla 12-aastastele lastele - 10 mg / kg kehamassi kohta [47].

Vastavalt Briti populatsioonipõhisele uuringule on flukloksatselliinide poolt põhjustatud maksakahjustuse sageduseks 1,8 retsepti kohta 100 000 retsepti kohta (või 2,6 per 100 000 tarbijat) [23], vastavalt Austria ekspertide hinnangule 8,5 100 000 retsepti kohta [2], sagedus kollatõbi - 3,6 100 000 retsepti kohta [44]. Nagu eespool mainitud, on flukloksatsilliini indutseeritud maksakahjustus tihedalt korrelatsioonis HLA-B * 5701 alleeliga. Siiski ilmneb trombotsüütide (TPH) kasutamisest flukloksatsilliini võtmisel ainult ühes 500-1000 HLA-B * 5701 kandjast, mis kinnitab eeldust, et hepatotoksilisuse esinemise korral on vajalikud geneetiliste ja muude riskitegurite kombineeritud toime [14].

Tsefalosporiinide kasutamine, välja arvatud tseftriaksoon, põhjustab pseudolitiaasi (vt tabelit "Enamkasutatavate antibakteriaalsete ainete [10] poolt põhjustatud hepatotoksiliste reaktsioonide sagedus ja omadused" lk 32-33), on hepatotoksiliste reaktsioonidega väga harva seotud.

Tseftriaksooni, tsefuroksiimi, tsefasoliini, tsefotaksiimi, karbapeneemide ja astronaami ravis on kirjeldatud mõningaid ägeda maksapuudulikkuse juhtumeid [2]. Maksa metaboliseeritavate ravimite LPP tekkimise oht on madal [21].

Makroliidid ja ketoliidid

Makroliide saab liigitada ohututeks ravimiteks, kuna nende hepatotoksilisust, peamiselt kolestaatilise hepatiidi kaudu, hinnatakse 3,6 juhul 100 tuhande patsiendi kohta. Suured annused ja / või pikaajaline kasutamine võivad suurendada maksafunktsiooni kahjustuse ohtu [48]. Sõltuvalt nende võimet interakteeruda CYP3A4-ga võib kõiki makroliide jagada kolmeks peamiseks rühmaks: 1) selle isoensüümi tugevateks inhibiitoriteks (troleandomütsiin, erütromütsiin ja klaritromütsiin); 2) CYP3A4 (midekamütsiin, josamütsiin ja roksitromütsiin) nõrgemat mõju omavad ravimid ja 3) ravimid, mis ei mõjuta CYP3A4 aktiivsust (asitromütsiin, spiramütsiin ja diritromütsiin) [49]. Esimese rühma preparaadid metaboliseeritakse CYP3A4 osalusel ja moodustuvad N-demetüleerimise reaktsioonivõimelised nitrosoolaanid, mis seonduvad tsütokroom P450-ga. Metaboliidi ja ensüümi aktiivse tsentri vahelise kompleksi moodustumine toimub kovalentse sideme kaudu, mis põhjustab viimase aktiivsuse pöördumatut inhibeerimist. Teise rühma preparaadid moodustavad kompleksid vähemal määral ja kolmas rühm ei moodusta üldse tsütokroomiga komplekse. Reaktiivsete metaboliitide ja ravimite koostoimete tekkimise tõttu tekkinud hepatotoksilisuse risk on kõrgeim erütromütsiini ja troleandomütsiini puhul (eriti pikaajalise kasutamise korral ja / või suurtes annustes) ning asitromütsiini, spiramütsiini ja diritromütsiini puhul [49] tähtsusetu.

Erütromütsiini estrid erinevad hepatotoksilisuse potentsiaalist ja sõltuvalt sellest indikaatorist on paigutatud järgmisesse järku: etüülatsuklaat> estoolaat> stearaat> propionaat [2]. Üldiselt hinnatakse erütromütsiini kasutamisel hepatotoksiliste reaktsioonide riski suhteliselt kõrgeks [50]. Mitmes uuringus täheldati transaminaaside taseme tõusu 15% -l patsientidest, kes said erütromütsiini rohkem kui 2 nädalat, ja hepatiidi 2% -l [51, 52]. Spontaansete aruannete analüüsi tulemuste põhjal on mõnedes arenenud ravimiohutuse järelevalve süsteemiga riikides hepatotoksiliste reaktsioonide tõttu erütromütsiin ees amoksitsilliini / klavulanaadi, flukloksatsilliini ja teiste antibakteriaalsete ainetega võrreldes [53]. Maailma Tervishoiuorganisatsiooni ravimiohutuse järelevalve andmebaasi analüüs, milles on saadud spontaanseid teateid ravimite kõrvaltoimetest kogu maailmas, näitas samuti, et erütromütsiin koos tseftriaksooni ja minotsükliiniga kuulub 15 ravimi hulka, mis on kõige sagedamini seotud hepatotoksiliste reaktsioonidega alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ja on teise koha järel (pärast rifampitsiini) nende antibiootikumide seas, mis kõige sagedamini põhjustavad vastsündinuid [54].

Erütromütsiini mõju erütromütsiini tromboosi tekke sagedus, mis arvutati kliiniliste uuringute ja ravimiohutuse järelevalve andmete põhjal, oli 3,6 100 000 retsepti kohta [2, 11]. Sarnased andmed saadi retrospektiivses kohordi uuringus, milles hinnati erütromütsiini kasutamisega seotud kolestaatilise ikteruse tekkimise ohtu (3,6 100 000 tarbijale) [55].

Erütromütsiini poolt põhjustatud tüvirakkude prognoos on üldiselt soodne ja surmaga lõppenud juhud on äärmiselt haruldased [24, 53]. Suurbritannia uuringu tulemuste kohaselt vajab ägeda hepatiidi hospitaliseerimist 2,28-l 1 miljonist patsiendist, kes said 10-päevase ravikuuri [56].

Klaritromütsiini kohta on andmeid vähem, kuid avaldatud juhtumid näitavad, et sellel on sarnane hepatotoksilisuse profiil erütromütsiini suhtes ja tundub seostatud sarnase riskiga LPP tekkeks [57, 58]. Eelkõige Ühendkuningriigi populatsioonipõhises uuringus oli hepatotoksilisuse võimaluste korrigeeritud suhe klaritromütsiini kasutamisega veidi suurem kui erütromütsiin (6,1 versus 5,3) [23]. Sarnased tulemused saadi Austria ekspertide poolt, et arvutada klaritromütsiini hepatotoksilisuse sagedus 100 000 retsepti kohta [2]. See oli 3,8 (võrreldes erütromütsiini puhul 3,6). Ravimi suured annused võivad vanemaealistel patsientidel tekkida pöörduva kolestaatilise hepatiidi [57]. 59-aastasel diabeedi ja kroonilise neerupuudulikkusega naistel, kes said lühiajalist ravi klaritromütsiiniga (1 g / l), täheldati fulminantset maksapuudulikkust, sealhulgas surmajuhtumeid [57-60], samuti surma tänu progresseeruva kolestaatilise maksakahjustuse tekkele 59-aastasel naisel, päev 3 päeva) [61]. Kuna klaritromütsiin, nagu erütromütsiin, on CYP3A4 inhibiitor, võib hepatotoksiliste reaktsioonide tekkimise riski märkimisväärselt tõsta ravimite koostoime taustal ja maksahaiguste taustal [60].

Teine hästi uuritud makroliid ohutuse seisukohast on asitromütsiin. Koos erütromütsiini ja klaritromütsiiniga on see üks selle grupi kõige enam kasutatavaid ravimeid maailmas ning mõnes riigis on see oluliselt parem kui teised makroliidid tarbimisel. Näiteks USA-s, 2009. aastal, oli asitromütsiin retseptide arvuga kõigi ravimite (53,8 miljonit retsepti) seas 5. kohal [62].

Selle keemilise struktuuri kohaselt on asitromütsiin asaliid (15-liikmeline makroliid) ja sellel on mitmeid eeliseid teiste makroliidide suhtes, sealhulgas võimaliku hepatotoksilisuse osas. Lisaks vähesele metabolismile ja ravimi koostoimete vähesele riskile on see seotud ka asitromütsiini oluliselt madalama vahetuskursi (kumulatiivse) annusega võrreldes teiste makroliididega. Näiteks hingamisteede infektsioonide korral on erütromütsiini ravikuur 14 000-20 000 mg, klaritromütsiin 7 000-10 000 mg, josamütsiin 10 500-15 750 mg, asitromütsiin 1,500 mg.

Asitromütsiini hepatotoksilisuse vähest potentsiaali kinnitavad farmakoepidemioloogiliste uuringute tulemused. Chang C. Y. ja Schiano T. D. ülevaateartiklis antakse ülevaade 7 edaspidistest ja tagasiulatuvatest uuringutest ravimi hepatotoksilisuse kohta üldarsti praktikas [63]. Ükski neist ei näidanud ühtegi asitromütsiini põhjustatud maksakahjustuse juhtumit. Pubmed sisaldab väljaandeid ainult 4 pöörduvat intrahepaatilist kolestaasi juhul, kui asitromütsiini kasutavad täiskasvanud patsiendid, kellest enamikel olid täiendavad riskifaktorid [64-67]. Lastel on kirjeldatud ainult maksaensüümide asümptomaatilise suurenemise juhtumeid [68].

Ajavahemikus 1. novembrist 1991 kuni 19. juulini 2000 registreeriti FDA (AERS) spontaansete kõrvaltoimete aruannete andmebaasis, kus registreeriti 24 tüvirakku (19 täiskasvanu ja 5 lapsel), 5 milliseid asitromütsiini kasutati koos võimalike hepatotoksiliste ravimitega (paratsetamool ja / või mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) [69]. Sellel perioodil oli asitromütsiini retseptide arv üle 200 miljoni. Seega oli raskete hepatotoksiliste reaktsioonide esinemissagedus väiksem kui 0,01 juhtu 100 000 retsepti kohta (vähem kui 1 juhtum 100 000 000 retsepti kohta). Asitromütsiini saanud lastel ja noorukitel ei ole WHO andmebaasi (VigiBase) koostatud tõendeid [54]. Tuleb märkida, et selle aluse analüüs näitas ainult kahte makroliidi, mille kasutamine oli seotud alla 18-aastastel inimestel tekkinud hepatotoksilisusega, erütromütsiini ja josamütsiini.

FDA veebileht (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees / CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) sisaldab ka dokumenti, milles analüüsitakse asitromütsiini soovimatut toimet lastel ja noorukitel, kes on registreeritud turustamisjärgsel perioodil. Analüüs põhineb AERS-i süsteemi andmetel, mis saabub uimastitarbijate, meditsiini- ja farmaatsiatööstuse ning patsientide sõnumitest. Perioodil 10. juunist 2005 kuni 30. septembrini 2009 said AERS-i aruanded kolmest tõsistest tüvirakutest, kes said lastel asitromütsiini, millest ühelgi oli vajalik maksa siirdamine, kuid ei olnud võimalik tõestada põhjuslikku seost ravimiga nendest, kuna kõigil patsientidel olid muud tegurid, mis võivad olla tüvirakku põhjustavad, sealhulgas krooniline südamepuudulikkus, teiste hepatotoksilise toimega ravimite ja ägeda viirushepatiidi kasutamine.

Haruldasemalt kasutatavaid teisi makroliide on farmaatsüopaidsetes uuringutes vähem uuritud, kuid nende kasutamine kirjeldab ka Tõu Parimaobsi, sealhulgas tõsiseid nähtusi [71-73].

Makroliidiga seotud ühendite seas on maksimaalse toksilisuse riski ainus mürgisus ketoliidte telitromütsiini rühma ainus esindaja. Selle ravimi kasutamisel oli ALT taseme kerge ja mõõdukas suurenemine registreeritud turustamisjärgsel katsetamisel. Eelkõige III faasi kliinilistes uuringutes täheldati telitromütsiini saavate patsientide rühma ALATi taseme tõusu oluliselt sagedamini kui platseeborühmas. Ravimi kasutamisel arstlikus praktikas registreeriti raskeid hepatotoksilisi reaktsioone, sealhulgas neid, mis vajavad maksa siirdamist ja olid surmaga lõppenud. FDA andmebaasis sisalduvate turustamisjärgsete andmete analüüsil arvutati telitromütsiini maksapuudulikkuse aruannete esinemissagedus, mis oli 167 juhtumit 1 miljoni inimese kohta [74]. Tootja väitel esineb telitromütsiini indutseeritud hepatiit sagedusega 7 juhtumit 10 000 ravitava patsiendi kohta [75]. FDA soovimatute reaktsioonide andmebaasis sisestatud spontaansete teadete analüüs näitas, et maksapuudulikkuse oht telitromütsiini kasutamisel on 82% kõrgem kui teiste ravimite kasutamisel [76]. Telitromütsiini põhjustatud tüvi on iseloomulik sümptomite kiirele ilmnemisele, sealhulgas kollatõbi, palavik, kõhuvalu ja mõnel juhul astsiit [10]. 42-st hiljuti teatatud hepatotoksilisuse juhtumitest tekkis kollatõbi 25-l, haiglas oli vajalik 32-l, diagnoositi tõsiseid TP-d (4. ja 5. aste), ühes patsiendis siirdati maksas, neli surid [77]. Kui telitromütsiini taaskasutati patsiendile, kellel oli eelmise ravikuuri jooksul soovimatuid toimeid maksale, tekkis äge hepatiidi ägenemine [78]. Seoses hepatotoksilisusega Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus on ravimi kasutamine piiratud kogukonna poolt omandatud kopsupõletiku juhtudega, mille patogeenid on resistentsed teiste antibiootikumide suhtes.

Fluorokinoloonid

Flukorinoloonide grupi efekti peetakse seerumi ALAT mõõdukat suurenemist. Terve TB, mida täheldati trovafloksatsiini ja turult kõrvaldatud temafloksatsiini manustamisel, on seotud nende difluorofenüülradikaali olemasoluga nende struktuuris. Muud fluorokinoloonid põhjustavad harva haruldasi hepatotoksilisi reaktsioone [12, 79, 80], isegi kui neid kasutatakse esmaste maksahaigustega patsientidel, kaasa arvatud pikaajaline ravi osana tuberkuloosirežiimist.

Võttes arvesse selles rühmas olevate narkootikumide tarbimise suurt hulka, arvatakse, et fluorokinoloonide kasutamisel tekkivate hepatotoksiliste reaktsioonide sagedus on eriti väike [11]. Näiteks Prantsusmaal toimunud ravimiohutuse järel on hepatiidi, nekroosi ja maksapuudulikkuse esinemissagedus väiksem kui 1 juhtum 5 miljoni levofloksatsiini retsepti kohta [81]. Moksifloksatsiini kasutamisel võib hepatotoksiliste reaktsioonide oht olla suurem. Kliiniliste uuringute ja ravimiohutuse järelevalve andmed näitavad, et maksaensüümide taseme tõus tekib ligikaudu 1-5% patsientidel [82]. Kirjandus kirjeldab vähemalt 9 surmajuhtumit, mis tupe selle ravimi kasutamisel põhjustas [10]. Kirjeldatud on maksapuudulikkuse juhtumeid, sealhulgas surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid, teiste fluorokinoloonide, eriti tsiprofloksatsiini ja levofloksatsiini kasutamisega. Hemotsellulaarseid kahjustusi hemifloksatsiini manustamisel ei ole veel kirjeldatud, kuid nad usuvad, et see on peamiselt tingitud tema lühiajalisest viibimisest turul [10].

Aminoglükosiidid

Aminoglükoliidide ishepatotoksilisuse potentsiaal on väike või puudub täielikult [10], kuid on teada üksikjuhtudel, kui tõsine Tõu Pariis on nende kasutamisel [83]. Maksahaigusega patsiendid suurendavad nefrotoksiliste aminoglükosiidireaktsioonide riski [84].

Tetratsükliinid ja glütsütsükliinid

Ülalkirjeldatud tetratsükliinide suurte annuste intravenoosne manustamine seostub suurenenud hepatotoksilisuse riskiga, ent väikeste annuste suu kaudu manustamisel põhjustavad selle rühma ravimeid väga harva esinevat tromboosi. Ühes uuringus oli trombivähkide esinemissagedus 18 juhtumiga 18 miljonit päevaannust, teises - 3,7 juhtu 100 000 tarbija kohta või 1,5 juhtumit 100 000 retsepti kohta [23, 85]. Suurte intravenoossete annustega põhjustatud tüüpiline maksakahjustus on mikrovesikulaarne steatoos ja madal suukaudne annus on kolestaas [10]. Minotsükliin, mis registreeritakse Vene Föderatsioonis koos nitrofurantoiiniga, on kõige sagedamini antibakteriaalsete ravimite hulgas krooniline autoimmuunne hepatiit [86].

Hiljuti tuntud tetratsükliini lähedaste glütsüklükliini rühmade rühma esindaja turuleviimisega ei ole tigetsükliini Tõutatut veel kirjeldatud [10].

Sulfoonamiidid ja ko-trimoksasool

Sulfoonamiidid ja ko-trimoksasool võivad põhjustada maksarakkude kolestaasi ja nekroosi. Juhtumikontrolli uuringus oli Tõuaravi ja sulfoonamiidide arengute võimaluste suhe 11,4, hospitaliseerimiste arv miljoni patsiendi kohta, kes said 10 päeva jooksul ravi, oli 4,8 juhtu [56]. Selle rühma kõige hepatotoksiline ravim on sulfasalasiin [10]. Briti uuringu tulemuste kohaselt on maksa kõrvaltoimete esinemissagedus selle kasutamisel 1 patsiendil 1000 kohta ja sarnane amoksitsilliini / klavulanaadiga [23]. Suurem osa sulfoonamiidide hepatotoksilistest reaktsioonidest on mõne nädala jooksul pärast ravi lõpetamist kerged ja rasestumisvõimelised, kuid kirjeldatud on raskeid kõrvaltoimeid, sh kaasuva trikromoksaali tekkimise korral fulminantse maksapuudulikkuse korral [87, 88]. Sulfoonamiidide hepatotoksiliste reaktsioonide risk on aeglase atsetülaatoriga kõrgem [89].

Linkosamiidid

Lingvisamiidide rühmas on kõige paremini uuritud ravimiks klindamütsiin. Seda iseloomustab segatüüpi maksakahjustus [10]. 50% -l patsientidest täheldatakse ALT taseme asümptomaatilist suurenemist, mis püsib hoolimata jätkuvast ravist normaalsel tasemel [2]. Heavy Bob on harva täheldatud [90].

Oksasolidinoonid

Pikaajalise linzoliidi ravi korral kirjeldati üksikut raske maksapuudulikkuse ja laktatsidoosi juhtumeid ning maksa biopsia ajal tuvastati mikrovesikulaarne steatoos [91]. See kahjustus seostub mitokondrite häiretega ravimi mõjul [92].

Nitrofuraanid

Selle rühma kõige paremini uuritud ravim on nifurantoiin. See võib põhjustada ägeda (kolestaatilise või granulomatoosse) hepatiidi [56] või kroonilise autoimmuunse hepatiidi koos antinukleaarsete antikehade moodustamisega, silelihaste antikehade, hüpergammaglobulineemia ja tüüpilise histoloogilise sümboliga [86]. Tõuparimede sagedus on madal - umbes 0,0003% [2]. Üks peamisi riskifaktorit peetakse ravimi pikaajaliseks kasutamiseks (rohkem kui 10 päeva). Prognoos on üldiselt hea, reeglina muudab ravimi kaotamine kiiresti paranemise. Hepatotoksilisi reaktsioone kirjeldatakse peamiselt naistel, kuid see on tingitud peamiselt nitrofurantoini kasutamisest komplitseeritud kuseteede infektsioonide ennetamiseks ja raviks selles patsiendirühmas.

Muud antibakteriaalsed ravimid

Hüperbilirubineemia on fusidiinhappe pikaajalise kasutamise kõige sagedasem kõrvaltoime [93]. See võib põhjustada annusest sõltuvaid kolestaatilisi reaktsioone, eriti intravenoossel manustamisel. Nende kahjustuste põhjal võib valada kaks mehhanismi, mis mõjutavad sapiteede eritumist ravimi mõjul [94].

Nitroimidasooli derivaadid, sealhulgas selle grupi kõige laialdasemalt kasutatav ravim, metronidasool, on väga harva seostatud hepatotoksilisusega, eriti raskega. Kättesaadavas kirjanduses on fulminantse maksapuudulikkuse arengu kohta ainult üks aruanne, kui seda kasutatakse noorukiga, kellel on anamneesis selle ravimi manustamine [95], samuti neli raportit mõõduka või raskekujulise hepatotoksilisuse kohta, sealhulgas juhtum, mis nõuab maksa siirdamist massilise subakuutse nekroosi tõttu, kombineeritud metronidasooli ja spiramütsiini saanud patsientidel [73].

Klooramfenikooli kasutamisel on kirjeldatud haruldasi kolestaasi ja ikteruse juhtumeid. Kuna ravimi kasutamine mitme aastakümne jooksul on enamikus riikides raskete hematoloogiliste reaktsioonide tõttu rangelt piiratud, ei ole hepatotoksiliste reaktsioonide riski võimalik hinnata peamiselt Põhja-Ameerikas ja Lääne-Euroopas läbi viidud farmakopeedioloogilistes uuringutes. Klooramfenikool on maksa mikrosomaalsete ensüümide inhibiitor, seega võib ravimite koostoimete tõttu suureneda hepatotoksilisuse risk.

Tabelis on esitatud hepatotoksiliste reaktsioonide üksikasjalikum kirjeldus antibakteriaalsete ainete kasutamisel. (vt tabelit "Kõige laialdasemalt kasutatavate antibakteriaalsete ainete poolt põhjustatud hepatotoksiliste reaktsioonide sagedus ja omadused" lk 32-33).

Seega on antibakteriaalsed ravimid, hoolimata hepatotoksiliste reaktsioonide suhteliselt madalast sagedusest, eriti raskekujulistest, enamasti TPB põhjuseks. Antibiootikumide väljakirjutamisel tuleb arvestada tuntud riskifaktoritega, sealhulgas spetsiifiliste ravimite omadustega (vt tabelit "Enamkasutatavate antibakteriaalsete ainete poolt põhjustatud hepatotoksiliste reaktsioonide sagedus ja omadused" [10] lehekülgedel 32-33). Paljudel juhtudel on antibiootikumide hepatotoksilised reaktsioonid idiosünkraatilised ja neid ei saa ette näha, mistõttu enne nende arengut soodustavate geneetiliste tegurite kindlaksmääramist ja farmatseutiliste analüüside tegemiseks on tavapäraseks kasutuseks ette nähtud, on tõsiste TTÜ ennetusmeetmete puhul tegemist arstide ja patsientide valvsusega hepatotoksilisuse tunnused ja, kui need ilmnevad, ravimi kiire eemaldamine [10].

Kirjandus

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Narkootikumidega põhjustatud maksakahjustus: antagonistlik register üle 10-aastase perioodi // Gastroenteroloogia. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Antibakteriaalsete ainete hepatotoksilisus: patomechanismid ja kliinilised // Infektsioonid. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli, M., Parmeggiani, D., Mengoli, M. C. et al. Narkootikumide indutseeritud hepatotoksilisus: kliinilised ja biokeemilised omadused 26 patsiendil // Recenti Prog Med. 2011, juuni; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Uimastipõhised maksahaigused. Pathol Biol (Pariis). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Idiosünkraatilise ravimi indutseeritud maksakahjustuse epidemioloogia // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles, M., Toscano, E., Cotta, J. et al. Antibiootikumiga indutseeritud maksatoksilisus: mehhanismid, kliinilised tunnused ja põhjuslikkuse hindamine // Curr Drug Saf. 2010. aasta 2. juuli; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Narkootikumide indutseeritud hepatotoksilisus: Andmed serovia ravimiohutuse järelevalve andmebaasist // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, aprill; 20 (4): 416-423.

Ülejäänud viidete loendisse võtke ühendust toimetajaga.

E. A. Ushkalova *, meditsiinidoktor
E. A. Korovjakova **, meditsiinikandidaat, dotsent

* FSBI SC AgiP nimetas Vene Föderatsiooni tervishoiu ja sotsiaalse arengu ministeeriumi akadeemik V. I. Kulakov,
** RUDN, Moskva

Ravimi hepatiidi efektiivne ravi

On teada, et paljudel farmakoloogilistel ravimitel on nn topeltmõju. Ühelt poolt saavad nad tõhusalt hakkama haigusega, teiselt poolt - need mõjutavad negatiivselt paljude elundite toimet, eriti maksa. Seega, pärast pikaajalist või ebamõistlikku kasutamist, näiteks tsütostaatikume, antibiootikume või mõnda muud ravimit, on ravimi hepatiidi tõenäosus ja risk kõrge. Ravimi hepatiidi diagnoosimine ja efektiivne ravi vajavad põhjalikku lähenemist.

Ilma sobiva ravita võib pikaajaline ravimi poolt põhjustatud maksakahjustus põhjustada maksafibroosi, tsirroosi, maksakasvajaid või maksapuudulikkust. Uimasti põhjustatud hepatiidi ravi tegeleb EXCLUSIVE kliiniku spetsialistid oma päevahaigla või patsiendi soovil ambulatoorsel alusel. Ravi käigus kasutavad arstid ohutuid ja tõhusamaid meetodeid ja ravimeid, mis tagavad positiivse tulemuse võimalikult lühikese aja jooksul.

Peamised hepatotoksilised ravimid ja hepatotroopsed mürgid

Ravimi kahjuliku mõju mehhanism

Kahjustuste tüüp
ja märgib

Asatiopriin

Sellel on otsene toksiline toime maksa acüni domineeriva kolmanda tsooni hepatotsüütidele, intrahepaatiliste sapiteede kanüüli kolangotsüütidele, maksa acüni 3. tsooni (vahetute maksaensüümide) ja käärsoole-maksa veenide (tsentraalsete) maksa venuleede endoteelirakkudele. See põhjustab bilirubiini hepatotsüütide (parenhümaalne kanaliku kolestaas) ja veeni väljaheidete tõkestamine maksast

Segatud (AlAT, AsAT, ALP ja kogu bilirubiini aktiivsuse suurenemine). Maksaensüümide endoflebiidi tühjendamine. Pelioos ja perisinusoidne fibroos. Veno-oklusiivne haigus. Post-sinusoidne portaal hüpertensioon. Budd-Chiari sündroom

See avaldab otsest toksilist mõju hepatotsüütidele.

Hepatotsellulaarne (AlAT ja AsAT aktiivsuse tõus)

Sellel on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapiteede hepatotsüütidele ja kolangiotsüütidele, mille tagajärjeks on bilirubiini transportimine hepatotsüütidest (parenhüümide ja tubulaarne kolestaas)

Segis (tasandamine

AlAT, AsAT, alkaalse fosfataasi ja kogu bilirubiini aktiivsus)

Sellel on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapiteede hepatotsüütidele ja kolangiotsüütidele, mis põhjustab bilirubiini transportimist hepatotsüütidest (parenhümaalne kanalisvoolne kolestaas). Põhjustab maksafunktsiooni makrofaagide ja lümfoidse infiltratsiooni

Segatud (AlAT, AsAT, ALP ja kogu bilirubiini aktiivsuse suurenemine). Maksa granulomatoos

Sellel on otsene mürgine toime hepatotsüütidele, mõnel juhul - intrahepaatiliste sapijuhade kolangiootsüütidele. Põhjustab rasvade düstroofia maksa

Hepatotsellulaarne (AlAT ja AsAT aktiivsuse tõus), mõnel juhul - kolestaatiline (ALP ja kogu bilirubiini aktiivsuse suurenemine). Steatohepatiit (fosfolipidoos)

Sellel on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapiteede hepatotsüütidele ja kolangiotsüütidele, mille tagajärjeks on bilirubiini transportimine hepatotsüütidest (parenhüümide ja tubulaarne kolestaas)

Segatud (AlAT, AsAT ja ALP aktiivsuse tõus)

Põhjustab immuunvahendatud (immunoglobuliin E) kahjustust intrahepaatiliste sapijuhade kolangiootsüütidele (tsütotoksiline vastus on suunatud kolangiotsüütide membraani komponentidele). Põhjustab häireid bilirubiini transportimisel hepatotsüütidest

Kolestaatiline (leelisfosfataasi ja üldbilirubiini aktiivsuse suurenemine). Palavik, nahalööve, eosinofiilia

Sellel on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapijuhade hepatotsüütidele ja kolangiotsüütidele

Segatud (AlAT, AsAT ja ALP aktiivsuse tõus)

See põhjustab intrahepaatiliste veresoonte düstooniat, mille tagajärjel tekib hemolüütiliste sapijuhade 3 aknaliigese hepatotsüütide isheemiline kahjustus

Segatud (AlAT, AsAT ja ALP aktiivsuse tõus)

Sellel on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapijuhade hepatotsüütidele ja kolangiotsüütidele

Segatud (AlAT, AsAT ja ALP aktiivsuse tõus)

Neil on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapijuhade kolangütsidele ja häirib bilirubiini transportimist hepatotsüütidest ("seisak" tubulaarne kolestaas). Põhjustab maksa acinusi 1. tsooni sinusioidide fokaalseid paisumisi. Neil on onkogeenne toime, suureneb hepatotsellulaarse vähi tekke oht, maksa adenoom ja angiosarkoom

Kolestaatiline (leelisfosfataasi ja üldbilirubiini aktiivsuse suurenemine). Pelioos ja perisinusoidne fibroos. Pikaajalise (üle 12 kuu) sissevõtmise korral võib tekkida sinusioidne portaal hüpertensioon

Neil on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapijuhade kolangütsidele ja häirib bilirubiini transportimist hepatotsüütidest ("seisak" tubulaarne kolestaas). Neil on onkogeenne toime, kiirendatakse erinevate maksahaiguste moodustumist.

leelisfosfataasi ja üldbilirubiini aktiivsuse tasemed). Pelioos ja perisinaarne fibroos (sinusoidaalne portaalne hüpertensioon)

Suurtes annustes (> 140 mg / kg) põhjustab toksilise metaboliidi N-atsetüül-p-bensokinooni akumuleerumist, mis mõjutab hepatotsüüte ja põhjustab acini maksa 3. tsooni nekroosi. Põhjustab rasvade düstroofia maksa

Hepatotsellulaarne (AlAT ja AsAT aktiivsuse tõus). Makrovesikulaarne steatoos

Takistab hepatotsüütide mitokondriaalse hingamise protsessi (mitokondriaalne tsütopaatia), beeta-hapnikuga seondumine põhjustab triglütseriidide laktaatsidoosi ja rakusisese akumulatsiooni. Põhjustab rasvade düstroofiat maksa koos makrofaag-lümfoidse infiltratsiooniga maksa lobules

Mikrovetikulaarne steatoos. Maksa granulomatoos

Baclofen

See avaldab otsest toksilist mõju hepatotsüütide ja rakusisese organellide membraanidele.

Hepatotsellulaarne (ALAT ja ASAT aktiivsuse taseme mööduv tõus)

Valproeva

hape

See avaldab otsest toksilist mõju hepatotsüütidele. Takistab hepatotsüütide mitokondriaalse hingamise protsessi (mitokondriaalne tsütopaatia), beeta-hapnikuga seondumine põhjustab triglütseriidide laktaatsidoosi ja rakusisese akumulatsiooni. Põhjustab rasvade düstroofiat (1. tsooni hepatotsüütide väike rasvumine ja hepatotsüütide nekroos maksa acinus'e 3. tsoonis)

Hepatotsellulaarne (AlAT ja AsAT aktiivsuse tõus). Mikrovetikulaarne steatoos

Sellel on otsene toksiline toime intrahepaatiliste sapiteede hepatotsüütidele ja kolangiotsüütidele, häirib bilirubiini transporti hepatotsüütidest

Segatud (AlAT, AsAT, ALP ja kogu bilirubiini aktiivsuse suurenemine). Äge ravimite hepatiit

See mõjutab otseselt mürgiste otseste maksaensüümide ja interloablurinaalsete veenide endoteelotsüüte, raskendab maksa venoosse väljavoolu

Maksaensüümide endoflebiit, veno-oklusiivne haigus. Post-sinusoidne portaal hüpertensioon

Pikema (kuu pikkuse) sissevõtmisega põhjustab Ito rasvade säilitamise rakkude hüperplaasia. Aktiveerib noolrakud, kiirendab fibrogeensi

Maksafibroos. Presinusoidaalne ja sinusoidaalne portaalne hüpertensioon

Halotan

See põhjustab immuunvahendatud (immunoglobuliin E) hepatotsüütide kahjustusi (tsütotoksiline vastus on suunatud hepatotsüütide membraani komponentidele), kuni maksa acini kolmanda tsooni sild-sarnase nekroosini. Korduv kasutamine (eriti ülekaaluliste naiste puhul) võib põhjustada ulatusliku maksakeskroosi ja fulminantse maksapuudulikkuse tekkimist.

Hepatotsellulaarne (AlAT ja AsAT aktiivsuse tõus). Äge toksiline hepatiit. Palavik, nahalööve, eosinofiilia

Mis on hepatotoksilisus?

Hepatotoksilisus on keemiliste ühendite võime häirida maksa rakkude struktuuri ja funktsiooni. Mis tahes ravimite kasutamine võib mõjutada siseorganite tööd negatiivselt, kuid ravivastust ei saa pidada võimalikuks kahjulikuks.

Hepatotoksilisus: mida see tähendab

Inimkeha reageerib ravimitele võõrollusena. Seepärast muudavad mitmed elundid ja kuded, kaasa arvatud maks, keemilisi ühendeid vormidesse, mis sobivad väljutamiseks uriini või sapiga. Selleks muutuvad nende struktuur ja omadused.

Keemiliste reaktsioonide läbimist iseloomustab metaboliitide moodustumine mõnel muundamise etapil, mille bioloogiline aktiivsus kahjustab rakke.

Hepatotoksilisus on kemikaalide, sealhulgas uimastitest sõltuvate ainete omadus, millel on maksa hävitav toime.

Liigid

On olemas ravimeid, mille suured annused on alati toksilised. Neid saab avastada katsetes loomadega. Teised ained ei põhjusta empiiriliselt hepatotoksilist sündroomi, kuid väike arv inimesi on endiselt neile vastuvõtlik.

Praktikas ei ole alati võimalik joonistada rida kahe ravimi rühma vahel selle funktsiooni jaoks, kuid 1978. aastal tegid nad seda, valides kaht tüüpi maksakahjustusi, mis põhinevad hepatotoksilisuse mehhanismidel:

  • mürgine;
  • prognoositav;
  • annusest sõltuv;
  • katsetatud;
  • mõjutab teisi elundeid;
  • tekivad toksilised metaboliidid.

Nende hulka kuuluvad: paratsetamool, aspiriin, östrogeen ja teised.

Paratsetamooli metabolism on kvantitatiivselt piiratud. Üleannustamise korral on ühendatud täiendav muundamistee, millega kaasneb reaktiivse metaboliidi vabanemine. Selle molekulide normaalsed kontsentratsioonid neutraliseeritakse, seostudes antioksüdantidega, kuid suurtes kontsentratsioonides hakkab see siduma teiste valkudega, kahjustades hepatotsüüte.

  • idiosünkraatiline;
  • ettearvamatu;
  • annusest sõltumatu;
  • katsetes ei ole reprodutseeritud
  • peamine patogeneetiline mehhanism on immuunhaigused.

Preparaadid: erütromütsiin, isoniasiid, halotaan, kloorpromasiin.

Põhjused

Maksa tundlikkus keemilistele ühenditele on tingitud selle funktsioonidest ja asukohast. Seedetraktist pärinevad ained sisenevad ravimitesse ja muudesse ksenobiootikumidesse, nende neutraliseerimisse ja väljundisse. Maks on tundlik ka hapnikuvaeguse suhtes, mistõttu on see tundlik ravimite suhtes, mis rikuvad maksa verevoolu.

Iga ravim võib olla hepatotoksiline, kuid erinevad inimesed ei ole vastuvõtlikud ravimi kahjustusele maksas.

  • sobimatu annus;
  • ravimi pikaajaline kasutamine;
  • polüfarmatsia (mitme ravimiga samaaegselt);
  • neeruhaigus;
  • geneetiline eelsoodumus.

Peamine riskirühm on tuletatud teguritest: eakad inimesed, kellel on fibroos, tsirroos, hepatiit või muud haigused. Vanuritega seotud haiguste tõttu suurte ravimite kasutamine, maksa massi vähendamine, selle aktiivsuse vähendamine - see kõik nõrgendab ravimite metabolismi, suurendab nende toksilisust.

Krooniline alkoholi tarbimine põhjustab maksakoe nekroosi ja tsirroosi. Selle tulemusena muutub keha ravimraviks eriti haavatavaks.

Naised ravivad haigusi sagedamini kui meestel. Eriti raseduse ajal.

Mõned meditsiinilised taimed, mis sisaldavad alkaloidide (valeria, kummitus), pulegoni (sidrunipalsam ja piparmünt), flavonoidid (dubrovnik), katehhiin (roheline tee), safrool (sassafras), omavad samuti hepatotoksilist toimet. Nad aitavad kaasa tsirroosi, hepatiidi, maksavähi tekkele.

Sümptomid

Võimalik on haiguse asümptomaatiline kulg, kuid sagedamini sarnaneb meditsiiniline kahjustus maksahaiguse kliinilistele ilmingutele.

  • silmad ja silmavalged muutuvad kollaseks;
  • on seedetrakti häired;
  • üldine halb enesetunne;
  • kõhuvalu.

Äge ravimite hepatiit

Esiteks esineb seedetrakti ärritus, allergilised reaktsioonid ravimile, väsimus. Haiguse kujunemisega toimub uriini tumenemine ja väljaheidete kergendamine, maksapuudulikkuse suurenemine ja tundlikkus palpimise ajal. Ravimi kaotamisel on toksiline toime, sümptomid läbivad kiiresti. Kõrge suremuse määr.

Steatohepatiit

Seoses pikaajalise ravimi kasutamisega, pärast ravimi ärajätmist, sümptomid jätkuvad.

Krooniline ravimne hepatiit

Seda iseloomustab ootamatu ilmnemine, kui ravim tühistatakse, siis hepatotoksiline toime langeb kiiresti. Sümptomid on sarnased alkohoolse maksakahjustusega.

Raske maksapuudulikkus

See põhjustab entsefalopaatiat - ajuhaigust, hüübimishäiret ja muid ainevahetushäireid. Põhjus on enamasti paratsetamooli üleannustamine.

Ravi

Esiteks tühistab ravimi, millel on hepatotoksilised omadused. Selle haiguse ilmnemise tõttu on keeruline teada saada, eriti keerulise ravi korral ja ravi katkestamine võib ohustada patsiendi elu.

Peamised hepatotoksilised ravimid: paratsetamool, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, antimikroobsed ravimid.

Üks ravi eesmärkidest on säilitada kahjustatud elundi rakkude homöostaas ja suurendada maksa resistentsust keemiliste mõjude suhtes. Selle ravimi jaoks mõeldud ravimid kuuluvad hepatoprotektorite rühma järgmiste omaduste hulka:

  • Täielik imendumine.
  • Põletiku vähendamine.
  • Väga aktiivsete metaboliitide kõrvaldamine.
  • Maksa regeneratsiooni stimuleerimine.
  • Mittetoksiline.
  • Suurenenud sapipõletik.

Need omadused on: Legalon, Carsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Loendist koosnevad preparaadid sisaldavad piimapilliroosi silimariine. Nad suurendavad rakkude ensümaatilist aktiivsust, vähendavad toksiliste metaboliitide taset. Silymariin on võimas antioksüdant, nii et selle funktsioon hõlmab vabade radikaalide sidumist. Vastuvõtt on põletikuvastane toime, suurendab raku regeneratsiooni taset, inhibeerib toksiine imendumist.

Ursofalk, Ursosan - sisaldavad ursodeoksükoolhapet. See on mittetoksiline, vees lahustuv, st see on kergesti organismist välja viidud. Omab membraani stabiliseerivaid omadusi. Edendab toksiliste ainete eemaldamist maksas.

Rasketel juhtudel toimub ravi stabiilsetel patsientidel, kestusega 3-4 nädalat või mitu kuud sõltuvalt patsiendi seisundist.

MEDIAJASTIKI

Maksa tapavad ravimid

Maks ei lange ära mitte ainult alkohoolikutes. Krooniline hepatiit, rasvapõletik, tsirroos, maksa turse ja isegi maksa kooma võivad mõjutada täiesti tervet inimest - ainult juua kahetsusväärne hepatotoksiline ravim.

Meie maksa hävitavate ravimite nimekirjas on rohkem kui 1000 uimastit. Sellel on kurikuulsa aspiriini ja flukonozooli koos ibuprofeeniga ja isegi A-vitamiiniga.

Kõik hepatotoksilised ravimid (vt allpool esitatud loetelu) võib jagada kahte rühma:

Esimene, mida kauem ja kauem aega võtta - seda hullem on (näiteks aspiriin, paratsetamool). Kuid nende negatiivne mõju on üsna prognoositav.

Teist võib võtta üks kord ja hävitada maks igavesti. Raske on ennustada, kuna see võib mõjutada liiga palju tegureid, sealhulgas geneetilisi ja keskkonnategureid. Uute ravimite eriti ettenägematu mõju, mille välimus on möödas vähem kui viis aastat.

Vereanalüüsi tulemusel võib ravimi maksakahjustust tuvastada: transaminaasi ASAT, ALAT, GGTP, bilirubiini tase tõuseb. Kollatähised võivad ilmneda silmade ja silmade kollasusega ja uriini pimenemisega.

Seetõttu tuleb neid ravimeid regulaarselt kontrollida ja jälgida maksa.

Lisaks sellele on olemas tegurid, mis suurendavad märkimisväärselt teie võimalust jääda ilma maksa pärast hepatotoksiliste ravimite võtmist:

  • Alkohol ja sigaretid suurendavad mõnikord kõigi ravimite hepatotoksilisust, isegi täiesti kahjututeks.
  • Naise sugu Naiste maksu hävitatakse palju sagedamini narkootikumidega kui mehed.
  • Lapsed ja vanadus. Näiteks ei tohi aspiriini lastele anda.
  • Ülekaaluline.
  • Geneetiline vastuvõtlikkus ravimi metabolismi häirete suhtes maksas.
  • Annuse ületamine suurendab proportsionaalselt ravimi toksilist toimet maksale peaaegu alati.
  • Pikaajaline kasutamine.
  • HIV-infektsioon ja C-hepatiidi esinemine.
  • Mitmete ravimite samaaegne kasutamine, mis omavahel suhtuvad halvasti.
  • Autoimmuunhaigused nagu erütematoosne luupus, reumatoidartriit.
  • Vastuvõtmine tühja kõhuga.
  • Neeruhaigus.

Kui teil on või on olnud hepatiit (A, B, C), siis on teil oht ravimi poolt põhjustatud hepatiidi tekkeks! Sa peaksid olema eriti ettevaatlikud uimastite valiku üle.

Mis aitab teie maksa säästa?

- ravimi keeldumine, kui selle vastuvõtmine ei ole väga mõistlik. Mõelge 150 korda, enne kui võtate paratsetamooli ise ja Panadol annab lapsele - see näitab maksa toksilisust isegi terapeutiliste annuste korral. Ettevaatust rähni vahenditega: nad ei saa juua ilma arstiga nõu pidamata ja kontrollimatult.

- Lugege hoolikalt annotatsiooni enne ravimi kasutamist vastunäidustuste, maksa mõju ja teiste ravimite koostoimete suhtes. Selles mõttes ei tohiks arste arvestada - nad tunnevad farmakoloogiat ja sagedamini määravad nad reklaamis nägijaid või kelle mee. Esindaja lubas neile rohkem.

-Kaaluge hepatotoksilisi tegureid.

-Ärge kunagi juua ravimit koos mahla, eriti õuna, greibi või apelsiniga.

Hepatoksiidsetest ravimitest loe hoolikalt (seda ajakohastatakse pidevalt).

Eelmine Artikkel

Hepatiidi ravimid Indiast

Järgmine Artikkel

Hepatoprotektorid